Антибиотик из группы карбапенемов используемый при менингите

ГлавнаяБолезни головного мозгаМенингит Антибиотики при менингите: перечень препаратов, показания, профилактика

Менингит – это острое инфекционное заболевание, которое характеризуется возникновением воспалительного процесса в оболочках головного мозга. Патология имеет прогрессирующее течение и быстро приводит к возникновению осложнений. Поэтому при появлении симптомов заболевания требуется экстренное проведение лечения. Наиболее эффективным методом являются антибиотики при менингите, которые влияют на причину возникновения заболевания.

Как развивается менингит?

Менингит представляет собой инфекционное заболевание, этиологическим фактором в развитии которого является патогенные микроорганизмы. Частицы возбудителя проникают в кровеносное русло и через артерии доходят до головного мозга, где оседают на его оболочках.

Размножение патогена запускает активную реакцию местного иммунитета, что приводит к локальному отеку тканей и экссудации защитных элементов. Это способствует развитию воспалительного процесса, что внешне проявляется клинической картиной менингита.

Часто возникновение симптомов провоцируют вирусные инфекции. К ним относятся:

1. Флавивирусы;
2. Энтеровирусы;
3. Цитомегаловирусы, вирус Эпштейн-Барра;
4. В редких случаях – вирус иммунодефицита человека, вирусы энцефалита, простого герпеса, вирус варицелла-зостер.

Другим возбудителем заболевания является бактериальная инфекция, при этом в развитии патологии могут участвовать следующие микроорганизмы:

1. Менингококки;
2. Гемолитические стрептококки;
3. Синегнойные палочки;
4. Золотистый или эпидермальный стафилококк;
5. Кишечная палочка;
6. Нейссерии;
7. Листерии.

Кроме того, из бактериальных возбудителей можно особо отметить патогенную микобактерию туберкулеза. Она проникает в ткани оболочек мозга из очагов в легких или других органах. Менингит такой этиологии отличается особенно тяжелым течением и достаточно плохо поддается лечению.

Бактериальная или вирусная инфекция проникает в организм на фоне угнетения активности иммунитета. Это состояние провоцируется факторами риска, среди которых можно выделить постоянные воспалительные процессы в организме, переохлаждение, неполноценное питание.

Особенно тяжело заболевание протекает у пожилых пациентов, а также в детском и подростковом возрасте.

Способы заражения

Распространение основных возбудителей заболевания происходит по аэрогенному механизму, воздушно-капельным путем. Переносчиком и распространителем патологии могут быть только больные люди или бактерионосители. У пациента с менингитом имеется кашель, при котором в воздух выделяются микрочастицы мокроты. Если рядом имеется незараженный человек, то в его дыхательные пути могут попасть эти элементы, содержащие менингокок или другие бактерии.

Несмотря на такой механизм передачи инфекции, риск заражения менингококком достаточно низкий. Микроорганизм воспринимается только с близкого расстояния в случае длительного или даже постоянного контакта. Особенно это касается пребывания в местах большого скопления народа. Поэтому пациенты, зараженные бактерией, должны обязательно изолироваться от других людей.

Чем лечить?

Основным методом лечения бактериального менингита является этиотропная терапия антибактериальными лекарственными средствами. Для купирования симптомов воспаления и подавления размножения микроорганизмов требуется массивное и длительное лечение антибиотиками. Если у пациента заболевание вирусной природы, то назначаются противовирусные препараты.

Помимо этиотропной терапии, направленной на устранение причины заболевания, больному назначается патогенетическое и симптоматическое лечение, направленное на улучшение общего состояния человека. С этой целью используются:

1. Дезинтоксикационные растворы – препараты, снимающие симптомы интоксикации и способствующие снижению температуры;
2. Стероидные противовоспалительные средства и диуретики – лекарства, необходимые для профилактики отека мозга;
3. Противосудорожная терапия – препараты, купирующие тонико-клонические сокращения мышц.

По показаниям схема дополняется другими средствами, необходимыми для профилактики и лечения осложнения.

Антибиотики при менингите

Антибиотики составляют основу терапевтического воздействия при менингите. Они должны назначаться как можно раньше – сразу после установки предварительного диагноза. При этом до использования противомикробных средств необходимо взять кровь и спинномозговую жидкость на бактериологический анализ. Это исследование позволяет определить точного возбудителя заболевания и подобрать оптимальные препараты для его лечения.

Несмотря на высокую информативность бакпосева, сроки его выполнения достаточно продолжительные – результаты исследования будут готовы через несколько недель. Поэтому изначально антибактериальная терапия назначается эмпирическим путем – на основании предположения о возможной природе возбудителя. Подбор осуществляется на основании распространенности тех или иных микроорганизмов в регионе, а также особенностей клинической картины и состояния больного.

Наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения менингита являются:

1. Пенициллины – амоксициллин, амоксиклав, оксациллин, ампициллин;
   
2. Карбапенемы – имипенем, меропенем;
3. Ванкомицин и его аналоги;
4. Аминогликозиды – амикацин, тобрамицин;
5. Фторхинолоны – левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин.

Антибиотики при лечении менингита должны соответствовать нескольким условиям: быть малотоксичными, хорошо переноситься пациентом, иметь широкий противомикробный спектр. Важно учитывать и способность проникновения тех или иных препаратов через гематоэнцефалический барьер в сосуды головного мозга. Без такой активности антибактериальный препарат не будет работать в полной мере, и его действие не сможет полностью купировать размножение бактериальных микроорганизмов.

Другим важным свойством антибиотиков является удобство применения. Предпочтение отдается тем лекарствам, которые имеют продленное действие. Кроме того, наиболее оптимальными считаются средства с парентеральным (внутривенным) методом введения, что обеспечивает им быстрое воздействие.

Подобрать препарат, удовлетворяющий всем перечисленным требованиям, достаточно сложно. Однако оптимальным средством по данным показателям являются цефалоспорины третьего и четвертого поколений (цефтриаксон, цефазолин, цефпиром). Препараты вводятся 1 раз в сутки, они оказывают быстрое бактерицидное действие, купируя воспалительный процесс в мозговых оболочках. Цефалоспорины наиболее активны против менингитов, вызываемых менингококком, синегнойной палочкой, стрептококками, золотистым стафилококком и некоторыми другими палочками.

В качестве дополнительного препарата, расширяющего спектр действия цефалоспоринов, рассматривается ампициллин – лекарство из группы пенициллинов. Это лекарство особо хорошо ингибирует размножение листерий, которые часто могут способствовать развитию менингита. Средство рекомендовано для применения как у взрослых, так и у детей.

Альтернативными препаратами, используемыми при тяжелых бактериальных менингитах, являются лекарственные средства из группы фторхинолонов. В данную группу входят офлоксацин, пефлоксацин и ципрофлоксацин. Они активно проникают через гематоэнцефалический барьер в сосуды головного мозга и адсорбируются на мозговых оболочках. На фоне действия антибиотиков снижается выраженность воспаления и улучшается состояние пациента.

Фторхинолоны активны против следующих групп микроорганизмов:

1. Стрептококки;
2. Стафилококки;
3. Синегнойная палочка;
4. Кишечная палочка;
5. Клебсиеллы.

Таким образом, ципрофлоксацин и офлоксацин работают как против типичной, так и против атипичной флоры. Это позволяет добиться оптимального эффекта от антибактериальной терапии.

Помимо внутривенного использования, лекарственные средства могут вводиться эндолюмбально – непосредственно в спинномозговую жидкость. Такой метод применяется при особо тяжелых формах заболевания, а также при наличии у пациента иммунодепрессии или при повторном случае менингита. Для эндолюмбального введения рекомендованы препараты из группы аминогликозидов – тобрамицин, амикацин. На фоне лечения достигается быстрое клиническое выздоровление.

Эффективность антибиотиков при менингите оценивается спустя 3-4 дня после начала лечения. Если у больного не снижается выраженность интоксикации и сохраняется риск развития осложнений, то препараты, назначенные ранее, заменяются на альтернативные. После проведения бактериологического исследования ликвора точно определяется возбудитель заболевания. Это дает возможность подобрать оптимальные антибиотики, которые точно будут подавлять размножение бактериальных частиц.

Профилактические меры

Для предотвращения бактериального менингита используется специфическая и неспецифическая профилактика. К специфическим мероприятиям относится вакцинация против пневмококка и менингококка. Она проводится в раннем возрасте, если у ребенка имеется высокий риск развития инфекционного процесса.

В спектр специфического воздействия входит постэкспозиционная химиопрофилактика – применение антибактериальных препаратов после контакта с больным, страдающим менингитом. Она предполагает однократное введение цефтриаксона (250 мг) или ципрофлоксацина (500-750 мг). Профилактика рекомендована тем пациентам, которые долго пребывали в одном помещении с инфицированным – в интернатах, казармах, больницах.

К мероприятиям по неспецифическому предотвращению менингита относится:

1. Своевременное лечение простудных и вирусных патологий;
2. Профилактика переохлаждений;
3. Нормальное полноценное питание с достаточным поступлением витаминов и необходимых минеральных веществ;
4. Адекватная физическая нагрузка;
5. Использование маски в случае контакта с больными.

Перечисленные мероприятия способствуют поддержанию нормальной активности иммунитета. Благодаря хорошей работе защитной системы организма снижается риск развития инфекционного процесса.

Таким образом, менингит – это острое заболевание, которое требует проведения массивной антибактериальной терапии.

Лечение менингита является достаточно сложной задачей, поэтому оно проводится исключительно под контролем специалистов в стационарных условиях.

Елена Першина

Обращайтесь ко мне по любому интересующему вас вопросу.

У нас новый краткий обзор еще одного представителя группы бета-лактамных антибиотиков. Речь пойдет об одном из важнейших классов - карбапенемах.

Карбапенемы – группа бета-лактамных антибиотиков, в составе которых вместо атома серы - углерод. Они действуют как на грамположительные, так и на грамотрицательные аэробы и анаэробы. Значит, это антибиотики широкого спектра действия.

В конце 70-х годов прошлого столетия перед учеными возникла проблема - как сделать известные антибиотики более активными и менее токсичными?

Механизм действия карбапенемов

Как и все бета-лактамные антибиотики, карбапенемы нарушают образование стенки бактерии, из-за чего последние погибают (бактерицидный тип действия).

Главный плюс карбапенемов в том, что они устойчивы к b-лактамазам. Это особые вещества, которые выделяют некоторые бактерии, населяющие больницы. Они разрушают антибиотики из групп пенициллинов и цефалоспоринов. Таким образом, врач может назначить карбапенемы, если человек, лежащий в больнице, заболевает там же пневмонией.Также к карбапенемам чувствительны грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Из побочных реакций могут наблюдаться аллергические реакции (реже, чем на пенициллины), реакция обострения, дисбактериоз, гиповитаминоз.

Сейчас в аптеке можно найти следующие представители карбапенемов : имипенем+циластатин, меропенем, эртапенем, дорипенем.

Имипенем - самый известный препарат из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Он более активен в отношении грамположительных кокков, и менее - в отношении грамотрицательных палочек. Имипенем может вызывать судороги, поэтому его не используют при менингите.

Большим минусом препарата считается его выраженная инактивация в организме. Когда имипенем проходит через почечный кровоток, почки выделяют особый фермент - дегидропептидазу-1. Этот фермент разрушает препарат быстрее, чем он проявит своё антибактериальное действие.Поэтому, один имипенем врач никогда не назначит, он будет эффективно действовать только вместе с ингибитором дегидропептидазы – циластатином.

В отличие от имипенема, меропенем более активен в отношении грамотрицательных микробов. В 2018 году ученые из канадского общества микробиологии (CSM) доказали, что в лабораторных условиях (In vitro) меропенем эффективнее чем имипенем убивает бактерий из семейства Enterobacteriaceae, а также штаммы, резистентные к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину.

Меропенем активно действует на гемофильную палочку, различные виды нейсерий и стрептококков. Также, при пневмонии, вызванной Moraxella catarrhalis, меропенем будет наиболее эффективен. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин.

Из минусов - меропенем нельзя применять при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите.

Но, в то же время, этот препарат не разрушается почечной дегидропептидазой и не обладает судорожной активностью - поэтому его используют при менингите.

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении синегнойной палочки. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на синегнойную палочку и ацинетобактер – частые возбудители нозокомиальных инфекций.

Карбапенемы могут усиливать действие пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов -на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Предупреждения

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Антибактериальная терапия является важным компонентом современной клинической медицины. В том или ином виде антибактериальная терапия используется большинством врачей различных специальностей, поэтому принципы рационального выбора антибактериальной терапии должны быть ясными и понятными. Не преуменьшая роли клинических фармакологов в решении сложных проблем связанных с совершенствованием антибактериальной, практическому клиническому провизору и врачу необходимо иметь конкретные представления о роли важнейших групп антибактериальных препаратов.

Позиция карбапенемовых антибиотиков среди других антибактериальных препаратов.

Карбапенемовые антибиотики или карбапенемы по своей химической структуре относятся к группе b-лактамных антибиотиков, к которым также относятся природные и полусинтетическое пенициллины, цефалоспорины, монобактамы. К настоящему времени в РФ для клинического применения разрешены три карбапенема: имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем.

Эртапенем является новым антибактериальным препаратом широкого спектра. Область клинического применения эртапенема связана с особенностями антибактериальной активности. Эртапенем обладает высокой активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной (в том числе анаэробной) флоры. Однако у него имеется низкая активность в отношении псевдомонад. Поэтому спектр его клинического применения в настоящее время ограничен тяжелыми внебольничными инфекциями и в данной статье эртапенем рассматриваться не будет.

На сегодняшний день карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности в отношении актуальной флоры, о чем свидетельствуют результаты современных исследований, направленных на мониторинг резистентности госпитальной флоры (проект MYSTIC). Карбапенемы обладают сбалансированной активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Имеются микробиологические данные, указывающие на несколько более высокую активность имипенема/циластатина в отношении грамположительной флоры и меропенема - в отношении грамотрицательной флоры. Клинически значимыми являются различия в активности имипенема/циластатина и меропенема в отношении резистентных псевдомонад: активность меропенема - выше. Однако в клинической практике обоснованное предпочтение тому или иному препарату может быть отдано только на основании определения резистентности конкретного клинического штамма возбудителя. В основе этого лежат определенные различия в механизмах резистентности определенных штаммов псевдомонад к каждому из карбапенемовых антибиотиков.

Как уже отмечалось, карбапенемы имеют самый широкий спектр антимикробной активности из всех применяющихся в настоящее время в клинической практике антимикробных препаратов. Поэтому проще указать возбудителей, в отношении которых активность карбапенемов низкая или отсутствует: это резистентные к оксациллину/метициллину стафилококки (золотистый и эпидермальный), ампициллинрезистентные энтерококки, некоторые возбудители нозокомиальных инфекций с природной резистентностью к карбапенемам, например, Stenotrophomonas maltophilia, кандиды. Вне зависимости от результатов микробиологического исследования активности карбапенемов в отношении указанных выше возбудителей клиническая эффективность карбапенемов будет низкой (или отсутствовать).

Клинические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой

Несмотря на большое количество исследований, которые проводятся во всем мире, трудно представить себе, чтобы при всех нозологических формах инфекций будет проведено сравнительное исследование эффективности различных антимикробных препаратов, хотя стремление к этому нужно всячески приветствовать. Поэтому в клинической медицине постепенно формируется система правил применения различных антимикробных препаратов, в том числе карбапенемов. В основе этих правил лежат результаты крупных клинических исследований, проведенных на современном уровне с использованием методов доказательной медицины, некоторые из которых будут приведены ниже. Одним из важных показателей эффективности антимикробной терапии является представление об адекватности. Адекватным антимикробным препаратом (или комбинацией препаратов) считается тот, который оказывается активным in vitro в отношении выделенного возбудителя инфекции. Однако, помимо адекватности терапии, важное значение имеет своевременность начала терапии, так как поздно начатая терапия может оказаться неэффективной в целом в результате развития в организме патологических изменений несовместимых с жизнью. Кроме того, при применении антибактериальных препаратов очень важным условием достижения положительного клинического результата являются правильная дозировка и продолжительность применения препарата. В целом сложность клинического применения антибактериальных препаратов и заключается в необходимости сочетания знаний об особенностях течения инфекционного процесса у конкретного пациента и особенностях применения антимикробных препаратов в конкретной клинической ситуации. Для упрощения представлений о принципах применения карбапенемовых антибиотиков необходимо придерживаться основных правил, представленных ниже.

Клиническая эффективность антибактериальной терапии тяжелых инфекций в целом зависит от ряда факторов:

• спектра антимикробной активности препарата;
  
• состояния пациента;
  
• адекватности выбора антимикробного препарата;
  
• своевременности назначения адекватного препарата;
  
• дозы и продолжительности применения адекватного препарата.
  

Правило 1. Клиническая эффективность антимикробной терапии зависит от антимикробного спектра выбранного препарата и от состояния пациента, которому применяется адекватная антимикробная терапия.

Антибактериальные препараты принципиально отличаются от других лекарственных веществ тем, что их активность направлена на микроорганизмы, а не на организм пациента. Чем шире спектр антимикробной активности препарата, тем выше вероятность подавления различной чувствительной флоры. Поэтому вполне понятно и оправдано применение карбапенемов в режиме стартовой терапии у пациентов с жизне - угрожающими инфекциями, когда задержка подавления флоры в результате неадекватной антимикробной терапии может оказывать влияние на исход заболевания.

С другой стороны, спектр актуальных возбудителей тяжелых внебольничных инфекций достаточно хорошо изучен и активность антибактериальных препаратов - предсказуема. Поэтому именно лечение карбапенемами тяжелых внебольничных инфекций может оказаться нецелесообразным из-за отсутствия различий в эффективности по сравнению с другими антибиотиками. Например, по сравнению с цефалоспоринами III генерации в отношении возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии, вторичного перитонита, острого пиелонефрита и других тяжелых инфекций. Между тем при равной эффективности стоимость карбапенемов может оказаться выше стоимости цефалоспоринов, что также имеет важное практическое значение.

Совсем иная ситуация возникает при возникновении тяжелых нозокомиальных инфекций. Особенностью нозокомиальных инфекций является вариабельность этиологической структуры, полиэтиологичность и высокая вероятность резистентности флоры к различным группам антибактериальных препаратов. Крупные международные или многоцентровые исследования этиологической структуры нозокомиальных инфекций и резистентности флоры позволяют в определенной степени оценить основные тенденции, наблюдаемые в этой области. Так, например, в РФ выявлена самая высокая в мире частота выделения возбудителей нозокомиальных инфекций - продуцентов b-лактамаз расширенного спектра. Этот механизм резистентности имеет важное клиническое значение, так как приводит к резкому снижению эффективности эмпирической терапии нозокомиальных инфекций всеми группами антибактериальных препаратов, кроме карбапенемов. Важно отметить чрезвычайно низкую летальность пациентов, которым в эмпирическом режиме применялись карбапенемы по сравнению с летальностью пациентов при применении препаратов других групп.

Необходимо отметить, что подобные данные в конкретном отделении или стационаре могут быть получены только при условии высокого уровня работы микробиологической службы. Мониторинг флоры в каждом стационаре способен быть источником информации о тенденциях этиологической структуры и резистентности нозокомиальной флоры. А эти данные, в свою очередь, могут способствовать оптимизации выбора эмпирической терапии, повышению ее эффективности с одновременным снижением затрат, связанных с лечением в результате более широкого, обоснованного применения препаратов, превосходящих карбапенемы по соотношению стоимости и эффективности.

Другим аспектом, определяющим клиническую эффективность антибактериальной терапии, является зависимость от результатов лечения ее адекватности. Учитывая особенности действия антибактериальных препаратов, необходимо помнить о наличии латентного периода, который зависит от многих факторов (адекватности антибиотика по спектру, фармакологических особенностей препарата, вероятности его попадания в область инфекционного процесса, биологических особенностей флоры и других). Важное значение имеют особенности течения инфекции вообще и у данного пациента - в частности. Важно отметить отсутствие различий в эффективности адекватной и неадекватной антибактериальной терапии в группе больных, которых быстро погибают в результате инфекционного процесса. Однако у пациентов с наличием угрозы летального исхода и без такой угрозы обнаруживаются достоверные различия в эффективности лечения: адекватная антибактериальная терапия приводила к достоверному снижению летальности, соответственно в 1,5 и 3 раза. Эти результаты отчасти подтверждают представление о том, что адекватная антибактериальная терапия не должна рассматриваться, как элемент реанимационного пособия, поскольку для реализации эффекта требуется определенный промежуток времени и чем тяжелее состояние пациента, тем ниже потенциальная эффективность адекватной антибактериальной терапии.

Правило 2. Клиническая эффективность лечения пациентов с тяжелыми инфекциями напрямую связана с адекватностью выбора антибактериального препарата. Развитие инфекционного процесса само по себе предъявляет высокие требования к адаптационным механизмам пациента. Высокая лихорадка, увеличение метаболических затрат приводят к необходимости повышения компенсаторной активности практически всех систем организма. Развитие нозокомиальной инфекции на фоне уже имеющейся соматической патологии нередко приводит к декомпенсации этой патологии. Имеются обширные данные, указывающие на достоверное увеличение летальности или продолжительности стационарного лечения в связи с развитием нозокомиальных инфекций. Однако исследований, направленных на выявление частоты и сравнительной эффективности адекватной и неадекватной терапии у больных тяжелыми инфекциями, проведено немного, и результаты заслуживают обсуждения.

Вначале необходимо определиться с тем, как часто эмпирическая антимикробная терапия может быть неадекватной. В этом вопросе мнения исследователей достаточно противоречивы, что объективно может быть связано с оценкой различных видов нозокомиальных инфекций. Необходимо отметить, что наиболее высокий интерес обычно проявляется к пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл) и ангиогенным инфекциям (АИ). В структуре нозокомиальных инфекций НПивл составляет немногим менее 45% случаев, а АИ - около 12%. Повышенный интерес именно к этим видам инфекций объясняется довольно просто - развитие этих инфекций сопряжено с неблагоприятным исходом заболевания и повышением летальности.

По оценкам различных исследователей (рис. 1), частота неадекватной эмпирической терапии НПивл может составлять от 24% до 73%. Летальность в случае адекватной и неадекватной антибактериальной терапии также может существенно различаться. В различных исследованиях летальность пациентов, получавших адекватную терапию, колебалась в пределах 10-40%, а летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, - 20-90%. При этом в некоторых исследованиях эффективность адекватной антибактериальной терапии превосходила эффективность неадекватной терапии в 2-3 раза.

Приведенные примеры еще раз подчеркивают важность информации об этиологической структуре нозокомиальных возбудителей и их чувствительности к актуальным антибактериальным препаратам, которая является основой для рационального выбора эмпирической терапии.

Правило 3. Клиническая эффективность антимикробного препарата напрямую связана с правильной дозировкой и продолжительностью его применения. Согласно современным представлениям, выбор дозы и кратности введения антибиотиков определяются фармакодинамическими особенностями препаратов. С целью оптимизации эффективности антибиотиков проведены многочисленные исследования, суть которых в упрощенном виде сводится к постулату: что для достижения максимального терапевтического эффекта, концентрация b-лактамных антибиотиков должна превышать значение минимальной ингибирующей концентрации (МПК) данного антибиотика в отношении возбудителя инфекции в течение определенного времени между введениями препарата. Причем в отношении b-лактамных антибиотиков этот промежуток времени должен составлять 60-70% периода между введениями препаратов - для пенициллинов, 50% - для цефалоспоринов, 40-50% - для карбапенемов. Показано, что увеличение дозировки (концентрации препарата) не приводит к пропорциональному увеличению продолжительности превышения МПК, а следовательно, подавлению пролиферации бактерий. Показано, что при увеличении дозы препарата в 2 раза продолжительность периода превышения МПК увеличилась примерно на 30%. Для карбапенемов бактериостатический эффект наблюдается при превышении МПК на 30% в течение периода между введениями препарата, максимальный бактерицидный эффект - при 50% и профилактика мутаций - при 100%. Таким образом, очень важным параметром оптимизации применения карбапенемов является соблюдение правильных интервалов между введением препарата. Необходимость в использовании максимальных дозировок препаратов возникает в случаях необходимости подавления флоры, обладающей сниженной чувствительностью к данному антибиотику, или создания терапевтических концентраций препарата в области со сниженной доступностью (например, субарахноидальное пространство). Цефтазидим примененили в дозе 1 г (I) и 2 г (II) три раза в день.

Продолжительность применения антибактериальной терапии является важным параметром рационального применения антибиотиков. Недостаточная продолжительность антибактериальной терапии может быть причиной продолжения инфекционного процесса. Избыточная по продолжительности терапия несет в себе опасность развития побочных эффектов, экономически нецелесообразна, может способствовать селекции резистентности госпитальной флоры.

Важность своевременного начала эмпирической адекватной антибактериальной терапии для лечения пациентов нозокомиальными инфекциями была показана в ряде исследований, посвященных НПивл и АИ. У тяжелых больных с ангиогенными инфекциями указанная терапия приводила к снижению летальности в 3 раза, по сравнению с неадекватной терапией. Однако если эмпирическая терапия была адекватной только после получения результатов бактериологического исследования, по сравнению с адекватной эмпирической терапией летальность возрастала примерно в 2,5 раза и приближалась к летальности пациентов, которые вообще не получали адекватной антибактериальной терапии.

Критерии прекращения антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, по-видимому, должны подбираться в зависимости от вида инфекции. Это связано с тем, что обычные критерии прекращения применения антибиотиков: нормализация состояния пациента (в том числе температуры лейкоцитоза) могут не отражать динамики инфекционного процесса. Во многом это объясняется наличием генерализованного воспаления, которое может быть связано не только с инфекционным процессом у подавляющего количества пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Тем не менее, имеются исследования, показывающие возможные критерии отмены антибиотиков у пациентов с нозокомиальной пневмонией связанной с искусственной вентиляцией легких. При сравнении показателей пациентов, которым проводилась адекватная антибактериальная терапия, стало понятным, что контаминация трахеи быстро снижалась и после 3 суток лечения достигала значений, которые не могут рассматриваться, как диагностический критерий пневмонии с помощью инвазивных (бронхоскопических) методов посева трахео - бронхиального содержимого. Сходная динамика значений респираторного коэффициента подтверждала то, что функциональные способности легких восстанавливались. Не выявлено нормализации показателей лейкоцитоза крови и максимальной суточной температуры в течение 2-недельного периода применения адекватной антибактериальной терапии. Приведенные выше результаты исследований указывают на то, что не оценка генерализованного воспаления, а динамика функциональных тестов и контаминации очага инфекции могут служить надежными критериями оценки эффективности антимикробной терапии и своевременности ее прекращения. Необходимо отметить отсутствие стандартных критериев отмены антибактериальных препаратов у пациентов с нозокомиальными инфекциями, и эта проблема нуждается в дальнейшей разработке.

1. В настоящее время карбапенемы являются одним из наиболее надежных режимов монотерапии нозокомиальных инфекций.
2. Высокая микробиологическая активность карбапенемов в отношении широкого спектра грамотрицательной и грамположительной флоры подтверждается высокой клинической эффективностью.
3. Отсутствие клинической эффективности карбапенемов может быть связано с наличием резистентной грамотрицательной (Stenotrophomonas maltophilia, P. aeruginosa) и грамположительной (резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, резистентные к ампициллину энтерококки флорой или инфекциями, вызванными другими возбудителями (кандиды, цитомегаловирусы и другие).
4. Карбапенемы должны вводиться внутривенно не реже 3-4 раз в сутки, при этом суточная доза может не превышать 2 грамм препарата для лечения инфекций, вызванных чувствительной флорой. Суточная доза 3 грамма должна применяться при высокой вероятности инфекций, вызванных псевдомонадами. Суточная доза меропенема 6 грамм должна применяться только для лечения бактериальных менингитов, вызванных чувствительной к препарату флорой.