Антифосфолипидный синдром при рассеянном склерозе

Трудности диагностики от рассеянного склероза до АФС.

Пациенка К, 52 лет. Находится под наблюдением неврологов КБ №1 с 2006года.

В 1986 году (23 года) после родов на фоне повышения температуры тела до 40 градусов развились и стали нарастать хореические гиперкинезы в правых конечностях, зрительные нарушения, апраксия, не могла ухаживать за ребенком, частично утратила навыки самообслуживания, затем гиперкинезы спонтанно регрессировали, диагноз не был установлен.

В 2004-2006 году (41-43 года) испытывала постоянные психо-эмоциональные перегрузки, на фоне которых появилось ощущение "кома в горле", интенсивные головные боли, в ноябре 2006 года отметила появление нарушения речи, изменение почерка. При проведении МРТ головного мозга - множественные очаговые изменения в белом и сером веществе головного мозга, расцененные как метастатические. Госпитализирована в 2 неврологическое отделение КБ№1, проведено тщательное обследование, данных за онкопроцесс не получено. В период пребывания в стационаре вновь появились хореодистонические гиперкинезы в левых конечностях, эпизоды выпадения полей зрения, состояние расценено как обострение рассеянного энцефаломиелита, проведена пульс-терапия Метипредом в сочетании с плазмаферезом, отмечен полный регресс симптоматики.

Консультирована в НИИ неврологии, диагноз демиелинизирующего заболевания подтвержден, рекомендована противорецидивная терапия Авонексом, от которой пациентка отказалась.

Наблюдалась иммунологом в МНЦ "Медбиоспектр", состояние расценено как рецидивирующая нейроинфекция (высокий титр антител к вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барра), проводилась иммунокорректирующая терапия.

Больная ушла с работы, занималась семьей, ребенком. При МРТ головного мозга в 2007 г. – часть выявлявшихся ранее очагов регрессировали до полного исчезновения, другая часть – трансформировалась в малые кисты,

Ухудшение состояния в апреле 2008 года (45 лет), когда вновь появилось нарушение речи, пошатывание при ходьбе, кратковременная асимметрия лица, тревога. Госпитализирована в экстренном порядке в 1 неврологическое отделение. На МРТ - отрицательная динамика процесса в виде появления новых участков измененного МР сигнала, ранее не выявляющихся.

В клиническом анализе крови отмечалась анемия легкой степени ( Hb – 117 г/л), гипергликемия (глюкоза 6, 5 ммоль/л), гематокрит 32, 3 %.

В дополнение к анамнезу удалось выяснить, что в 2006 году принимала оральные конрацептивы (Ярина), в 2008 г. возобновила их прием.

Учитывая, что заболевание дебютировало после родов, в клинической картине преобладали хореоидные гиперкинезы, зоны измененного МР сигнала находились и в белом и в сером веществе, очаги регрессировали до полного исчезновения или трансформации в малые кисты, а также четкая связь обострения процесса и приема пероральных контрацептивов, диагноз рассеянного энцефаломиелита, рецидивирующей нейроинфекции поставлен под сомнение.

В мае 2008 года пациентка консультирована ведущими специалистами Центра рассеянного склероза - диагноз демиелинизирующего заболевания сомнителен.

Проведено исследование крови на АТ к фосфолипидам, выявлено их повышение.

Таким образом, наличие повторных тромбозов конвекситальных вен и микроартериальных субкортикальных перфорирующих артерий, высокий уровень АТ к фосфалипидам, прием оральных комбинированных контрацептивов, позволил снять диагноз рассеянного склероза и метастатического поражения мозга.

Диагноз антифосфолипидного синдрома (АФС) подтвержден при обследовании в Институте ревматологии РАМН в декабре 2008 года.

Назначена терапия антикоагулянтами - Варфарин 10мг/с.

В 2010 году проведено МРТ головного мозга – новых очагов не выявлено, отмечается частичная реканализация дистальных ветвей правой СМА.

Отмечалось снижение уровня гемоглобина до 88 г/л, железо сыворотки – 4, 8 мкмоль/л (N – 10-30 мкмоль/л), гематокрит 26, 2 %, незначительная гипоальбуминемия (общий белок – 61 г/л). Был рекомендован длительный прием препаратов железа. Причина анемии –метроррагии в связи с множественной миомой матки.

Последняя госпитализация в 1 невр. отд. в апреле 2015 года (52 года) – в плановом порядке.

Проведено МРТ головного мозга - картина постишемических глиозно-кистозных изменений обоих полушарий головного мозга, без новых очагов.

На фоне сосудисто-метаболической терапии отмечается положительный эффект в виде стабилизации общего состояния, симптомы головокружения полностью купированы, нарушения мозгового кровообращения не рецидивировали.

Таким образом, за период болезни диагноз и тактика ведения пациентки претерпели значительную транформацию –от предполагаемого метастатического поражения мозга (что вызвало невротизацию пациентки), рассеянного склероза (что в течение ряда лет значительно ухудшало качество жизни) до антифосфолипидного синдрома, течение которого находится под контролем.

ДИАГНОЗ : Первичный антифосфолипидный синдром, повторные микровенозные тромбозы конвекситальных вен и микроартериальных субкортикальных перфорирующих артерий, рецидивирующие НМК, хореоформные гиперкинезы, высокопозитивные уровни антифосфолипидных антител.

Хроническая железодефицитная анемия.

Множественная миома матки больших размеров.

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, который включает следующие проявления болезни:

Рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы;
Тромбоцитопению;
Различные формы акушерской патологии;
Разнообразные сердечно-сосудистые, гематологические, неврологические и другие нарушения.

Антифосфолипидный синдром чаще всего является генетическим заболеванием. Диагностику антифосфолипидного синдрома в Юсуповской больнице проводят с помощью современных методов лабораторного исследования. Серологическими маркерами антифосфолипидного синдрома являются антитела к фосфолипидам, кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, b2-гликопротеин-1-кофакторозависимые антитела. Для лечения пациентов ревматологи используют зарегистрированные в РФ эффективные лекарственные средства, которые оказывают минимальное побочное действие. Тяжёлые случаи фосфолипидного синдрома обсуждают на заседании Экспертного Совета. В его работе принимают участие доктора и кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории. Медицинский персонал внимательно относится к пожеланиям пациентов.

В основе антифосфолипидного синдрома образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами.

Виды и симптомы антифосфолипидного синдрома

В дебюте антифосфолипидного синдрома преобладают признаки поражения мозговых сосудов – от снижения памяти, мигрени, постоянной головной боли, преходящих нарушений зрения и мозгового кровообращения до тромбозов мозговых синусов, сосудов головного мозга, эпилепсии, тромботических инсультов и синдрома Снеддона. Первыми могут возникать тромбозы вен конечностей с тромбоэмболией легочной артерии или без неё, синдром Рейно.

Чтобы установить точный диагноз, ревматологи при подозрении на антифосфолипидный синдром назначают анализы. Антитела к фосфолипидам определяют при наличии следующих показаний:

Всем больным системной красной волчанкой;
Пациентам в возрасте до 40 лет с венозным или артериальным тромбозом;
При необычной локализации тромбоза (например, в мезентериальных венах);
В случае необъяснённого неонатального тромбоза;
Пациентам с идиопатической тромбоцитопенией (чтобы исключить болезнь Мошковича);
При развитии кожного некроза на фоне приёма непрямых антикоагулянтов;
В случае необъяснимого удлинения активированного частичного тромбопластинового времени;
При рецидивирующих спонтанных абортах;
Если у пациента диагностируют ранний острый инфаркт миокарда.

Исследование выполняют при наличии у пациента родственников с тромботическими нарушениями.

Симптомы антифосфолипидного синдрома

На коже определяются следующие клинические проявления антифосфолипидного синдрома:

Сетчатое ливедо – сосудистая сеточка в виде синеватых пятен кистях, голенях, бёдрах, кистях, которая особенно хорошо выявляется при охлаждении;
Кровоизлияния и инфаркты;
Тромбоз одной из центральных вен;
Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, которые напоминают васкулит.

К кожным признакам антифосфолипидного синдрома относится некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей, кровоизлияние в подногтевое ложе (симптом занозы), хронические язвы конечностей, ладонная и подошвенная эритема, кожные узелки.

У пациентов, страдающих антифосфолипидным синдромом, может развиваться тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; ишемия в результате хронического артериального тромбоза, гангрена. Поражаются крупные сосуды с развитием синдром верхней или нижней полой вены, синдрома дуги аорты. При поражении костей развивается асептический некроз, транзиторный остеопороз в отсутствие приёма глюкокортикоидных гормонов. Может возникнуть тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, внутриклубочковый микротромбоз с последующим развитием гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности.

При антифосфолипидном синдроме определяется клиника поражения органа зрения. Развивается тромбоз вен, артерий и артериол сетчатки, атрофия зрительного нерва, инфаркты сетчатки; мелкие экссудаты, которые появляются вследствие закупорки артериол сетчатки.

Проявлением антифосфолипидного синдрома может быть патология надпочечников: тромбоз центральной вены, инфаркты и кровоизлияния, болезнь Аддисона, надпочечниковая недостаточность. Если пациент получает глюкокортикоиды, поражение надпочечников диагностировать достаточно трудно. Одним из основных проявлений антифосфолитического синдрома является акушерская патология:

Привычное невынашивание беременности при отсутствии заболеваний женской репродуктивной системы;
Внутриутробная гибель плода;
Задержка внутриутробного развития плода;
Хорея беременных;
Гестоз, особенно его тяжёлые проявления – преэклампсия и эклампсия;
Преждевременные роды.

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома

Профилактика и лечение тромбозов при антифосфолипидном синдроме является не менее сложной задачей, чем его корректная диагностика. Это связано с неоднородностью механизмов развития, которые лежат в основе АФС, разнородностью клинических проявлений, отсутствием достоверных лабораторных и клинических показателей, которые позволяют прогнозировать развитие рецидивов тромботических нарушений. Глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и плазмаферез при АФС врачи применяют только для подавления активности основного заболевания или при катастрофическом антифосфолитическом синдроме. В остальных случаях они неэффективны и даже противопоказаны, поскольку длительная гормональная терапия потенциально увеличивает риск повторного развития тромбозов, а некоторые цитотоксические препараты приводят развитию осложнений антикоагулянтной терапии.

В связи с высоким риском повторного образования тромбозов подавляющему большинству пациентов с АФС в течение длительного времени, иногда пожизненно, проводят профилактическую антикоагулянтную терапию. Исключение составляют пациенты со стойкой нормализацией уровня антител к фосфолипидам в отсутствие рецидивов тромбозов. В этом случае риск повторных тромбозов не может быть полностью исключён, поэтому ревматологи Юсуповской больницы проводят тщательное динамическое наблюдение. Лицам с высоким уровнем антител к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС назначают низкие дозы аспирина.

Дополнительный профилактический эффект оказывают аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин). Он подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба и снижает уровень липидов в крови. Для профилактики тромбозов пациентам назначают непрямые антикоагулянты, в первую очередь варфарин. Поскольку применение непрямых антикоагулянтов увеличивает риск развития кровотечений, лечение проводят под тщательным лабораторным и клиническим контролем.

Лечение варфарином позволяет предотвратить повторные венозные тромбозы, но у некоторых пациентов с артериальными тромбозами оно недостаточно эффективно. Им проводят комбинированную терапию непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами аспирина или дипиридамола. Она более оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска развития кровотечений.

Для лечения острых тромботических осложнений при АФС используют прямой антикоагулянт — гепарин и препараты низкомолекулярного гепарина. Лечение катастрофического АФС проводят с использованием всего арсенала методов интенсивной и противовоспалительной терапии, который применятся для лечения критических состояний при ревматических болезнях. Пациентам проводят сеансы плазмафереза у которые сочетают с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы. В отсутствие противопоказаний проводят пульс-терапию глюкокортикоидами и циклофосфамидом. Внутривенно вводят иммуноглобулин (сандоглобулин или октагама).

Сколько живут с антифосфолипидным синдромом? Прогноз, в конечном счёте, зависит от риска повторного возникновения тромбозов. Для того чтобы предотвратить осложнения, угрожающие жизни человека, записывайтесь на приём к ревматологу по телефону контакт центра. Диагностика и лечение пациентов, страдающих АФЛ, является трудной задачей. С ней успешно справляются врачи Юсуповской больницы.

Антифосфолипидный синдром (АФС)– это патология аутоиммунного характера, сопровождающаяся образованием аутоантител к фосфолипид-связывающим протеинам. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими тромбозами, невынашиванием беременности, ретикулярной асфиксией (сетчатым ливедо).

Незначительное повышение уровней антител к фосфолипидам может регистрироваться примерно у 2-4% здоровых людей. При этом небольшое повышение уровня антител не сопровождается развитием клинической картины АФС.

Антифосфолипидный синдром чаще всего встречается у женщин от 20 до 40 лет. Реже АФС регистрируют у мужчин (в 5 раз реже, чем у женщин). Также заболевание может поражать новорожденных детей.

Код антифосфолипидного синдрома по МКБ 10 – D68.8 (группа – другие тромбофилии).

Что такое антифосфолипидный синдром (АФС)

Под диагнозом АФС подразумевают комплекс нарушений, связанных с аутоиммунными реакциями на фосфолипидные структуры, содержащиеся в клеточных мембранах.

Точные причины развития синдрома неизвестны. Транзиторное возрастание уровней антител может отмечаться на фоне инфекционных заболеваний (гепатиты, ВИЧ, мононуклеоз, малярия).

Генетическая предрасположенность отмечается у носителей антигенов HLA DR4, DR7, DRw53, а также у родственников лиц, больных АФС.

Также высокие титры антител к фосфолипидам могут отмечаться на фоне ревматоидных артритов, болезни Шегрена, узелковых периартериитов, тромбоцитопеническх пурпур.

Отмечают и наличие связи АФС с СКВ (системная красная волчанка). Примерно у 5-10% пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом в течение 10 лет развивается СКВ. В тоже время, у 3-50% больных СКВ в течение 10 лет развивается АФС.

По структуре и степени иммуногенности фосфолипиды разделяют на:

волчаночные антикоагулянты;
антитела к кардиолипину;
бета2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипиды.

При взаимодействии антител с фосфолипидами, входящими с состав клеточных мембран эндотелиальных клеток сосудов, тромбоцитарных клеток, нейтрофилов и т.д., развиваются нарушения гемостаза, проявляющиеся повышенной свертываемостью крови и развитием множественных тромбов.

К основным признакам антифосфолипидного синдрома относят:

множественные капиллярные, венозные и артериальные тромбозы (наиболее типичными проявлениями АФС являются рецидивирующие венозные тромбозы, поражающие глубокие вены голени, воротную печеночную вену, вены сетчатки);
повторные эпизоды ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии);
синдром Бадда-Киари;
недостаточность надпочечников;
ишемические инсульты, транзиторные ишемические атаки;
поражение ЦНС (рецидивирующие мигренозные приступы, прогрессирующая деменциея, нейросенсорная тугоухость и т.д.);
поражение сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, ишемическая кардиомиопатия, артериальная гипертензия);
острая почечная недостаточность;
тромбоз мезентериальных сосудов;
инфаркт селезенки;
сетчатое ливедо (ретикулярная асфиксия относится к одному из наиболее показательных симптомов АФС).

У беременных женщин антифосфолипидный синдром приводит к самопроизвольному прерыванию беременности, развитию фетоплацентарной недостаточности, тяжелым гестозам (преэклампсии и эклампсии), внутриутробной гибели плода, преждевременным родам.

Анализы на антифосфолипидный симптом

Диагностика АФС направлена на выявление клинических и лабораторных критериев заболевания.

Для лабораторной диагностики АФС используют тесты на выявление специфичных для антифосфолипидного синдрома антител (антифосфолипидных антител):

волчаночного антикоагулянта;
антител к кардиолипину;
антител к В2-гликопротеину класса IgG и IgM.

Также необходимо проведение:

общего анализа крови (выявляется тромбоцитопения – снижение уровня тромбоцитов);
коагулограммы (АЧТВ, ТВ, ПТВ, ПВ, МНО).

Для выставления диагноза АФС требуется выявление минимум 1 клинического и 1 лабораторного критерия антифосфолипидного синдрома.

При этом, диагноз не может быть выставлен в случае, если:

лабораторные или клинические критерии регистрируются у пациента менее 12 недель;
между появлением критериев прошло более 5 лет.

Также важно исключить другие типы коагулопатий, приводящих к повышенному тромбообразованию.

Что относят к клиническим критериям антифосфолипидного синдрома?

Клинические критерии антифосфолипидного синдрома:

Сосудистые тромбозы. Требуется наличие у пациента одного или более эпизодов артериальных, венозных или капиллярных тромбозов сосудов любой локализации (исключение составляют тромбозы подкожных вен, не являющиеся диагностическим критерием АФС). При этом, тромбоз должен быть объективно подтвержден при помощи допплеровского исследования (исключение составляют поверхностные тромбозы). Также при проведении гистопатологического подтверждения тромбозов должны отсутствовать значимые признаки воспаления сосудистого эндотелия.
Патологии беременности:
1 и более случаев внутриутробной гибели нормально развивающегося плода после 10 недель гестации (при этом, необходимо документированное подтверждение УЗИ, что плод развивался нормально).
1 и более случаев возникновения преждевременных родов (нормальный плод до 34-й недели гестации) на фоне выраженных гестозов беременности (преэклампсия, эклампсия, тяжелая плацентарная недостаточность).
3 и более спонтанных абортов до 10-й недели гестации (при условии отсутствия патологий развития плода, анатомических дефектов матки, гормональных патологий и нарушений, хромосомных нарушений у отца ребенка или у матери).

К лабораторным критериям, позволяющим выявить АФС относят:

Выявление антител к кардиолипину (аКЛ) IgG и/или IgM- изотипы в сыворотках крови. При этом титры иммуноглобулинов должны быть средними или высокими. Повышенные титры должны выявляться не менее 2 раз за последние два месяца (для выявления иммуноглобулинов применяют иммуноферментный метод — ИФА).
Определение волчаночного антикоагулянта (люпус-антикоагулянта) в плазме больного. При этом, люпус антиген должен определяться в 2 и более тестах, а интервал между исследованиями должен составлять не менее 12 недель.

Кроме скринингового исследования (АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), ПВ (протромбиновое время), каолиновое время свертывания) должны проводиться:

подтверждающие коагуляционные тесты;
определение ТВ (тромбиновое время) для исключения гепариновых эффектов в исследуемом образце.

Наличие антител к бета-2-гликопротену (B2-GPI) IgG или IgM-изотипов в сыворотке крови. При этом титры антител должны быть средними или высокими, а также определяться не менее 2 раз с интервалом между тестами более 12 недель. Для определения антител к бета-2-гликопротеину применяют метод ИФА.

Антифосфолипидный синдром: рекомендации и лечение

Основная цель при лечении АФС – это профилактика тромбоэмболических осложнений и рецидивов тромбозов. Заниматься лечением АФС должен ревматолог и гематолог.

Пациентам с антифосфолипидным синдромом рекомендовано избегать травм, отказаться от занятий опасными и травматичными видами спорта, избегать длительных авиаперелетов, оказаться от курения и злоупотребления спиртными напитками.

Женщинам с антифосфолипдным синдромом следует отказаться от приема оральных контрацептивов.

Лечение и профилактика АФС непрямыми (варфарин) и прямыми (гепарин) антикоагулянтами, а также антиагрегантами (аспирин) проводится под лабораторным контролем показателей гемостаза.

По показаниям может проводиться плазмаферез, переливание препаратов свежезамороженных препаратов плазмы, назначение глюкокортикоидов, иммуноглобулинов.

При своевременном начале лечения и грамотной профилактике рецидивов тромбозов, прогноз благоприятный.

Неблагоприятный прогноз чаще всего отмечается у пациентов с АФС на фоне СКВ, тромбоцитопений, стойких артериальных гипертензий, а также у лиц, у которых быстро нарастают титры антител к кардиолипину.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Джамантаева Ботагоз Даукимовна. Первичный антифосфолипидный синдром, имитирующий рассеянный склероз (клиническое, иммунологическое и нейровизуализированное исследование) : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.13 / Джамантаева Ботагоз Даукимовна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт неврологии РАМН"].- Москва, 2007.- 132 с.: ил.

Содержание к диссертации

Глава I. Обзор литературы 11

1. Клинико-иммунологические проявления АФС 13

1.1. Клинические проявления АФС (не неврологические) 16

1.2. Неврологические проявления АФС 29

2. Рассеянный склероз и аФЛ 40

3. Нейроспецифические белки мозга 42

Глава II. Общая характеристика материалов и методов исследования 50

Глава III. Результаты клинических, иммунологических, электрофизиологических и неировизуализациониых методов исследования 61

1. Клиническая характеристика больных 61

2. Результаты исследования антител к фосфолипидам 66

2.1. Исследование антител к кардиолипину 66

2.2. Исследование антител к (32-гликопротеину 1 67

2.3. Исследование антител к фосфатидилэтаноламину 69

2.4. Исследование антител к фосфатидилхолину 69

2.5. Исследование волчаночного антикоагулянта 70

3. Результаты исследования антител к нейроспецифическим белкам мозга (ОБМ, ГФКБ, НСЕ) 71

4. Результаты общего иммунологического исследования 71

5. Результаты электрофизиологических методов исследования 74

5.1. Исследование зрительных вызванных потенциалов 74

5.2. Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов 76

5.3. Результаты транскраниальной магнитной стимуляции 77

5.4. Клинические наблюдения 80

6. Результаты МРТ исследования головного мозга 95

Глава IV. Обсуждение полученных результатов 101

Практические рекомендации 110

Указатель литературы 111

Введение к работе

Антифосфолипидным синдромом (АФС) обозначается аутоимунное невоспалительное заболевание, характеризующееся сочетанием выработки патогенетически значимых антифосфолипидных антител (аФЛ) с рядом клинических проявлений, основными из которых являются венозные и артериальные тромбозы различной локализации, невынашивание беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода), тромбоцитопения [145]. К дополнительным клиническим проявлениям АФС относятся ливедо, поражение клапанов сердца, почечный синдром, гемолитическая анемия, и некоторые другие проявления (хронические язвы ног, легочная гипертензия, артериальная гипертония, асептические некрозы костей), включая различные неврологические нарушения [1,20,22,26,111,158]. Первоначально синдром назывался антикардиолипиновым, т.к. антикардиолипиновые антитела (аКЛ) были первым видом исследованных аФЛ [111]. В последние годы АФС называют также как синдром Hughes, по имени ученого, внесшего большой вклад в его изучение [122]. В настоящее время разработаны диагностические критерии достоверного АФС [191].

АФС считается достоверным при наличии: I. По крайней мере одного из следующих клинических признаков: 1) тромбоз, подтвержденный объективными методами (неврологическим проявлением тромбоза является ишемический инсульт); 2) невынашивание беременности, не связанное с поражением плода, матки, гормональными нарушениями у матери или хромосомной патологией у родителей. П. Наличие умеренных или высоких титров аКЛ изотипов G или М, либо положительного ВА по крайней мере при двух исследованиях, разделенных интервалом не менее 12 недель.

Антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную группу антител, среди которых в клинике чаще всего исследуются аКЛ с помощью

иммуноферментного метода [3] и волчаночный антикоагулянт (ВА) с помощью коагуляционных фосфолипипд-зависимых тестов [6].

Различают 2 основных вида АФС: вторичный, наиболее часто встречаемый при системной красной волчанке (СКВ), и первичный (ПАФС), который развивается при отсутствии у больных известных аутоиммунных заболеваний. К первичному АФС относятся случаи синдрома Снеддона характеризующиеся сочетанием цереброваскулярных нарушений и ливедо, при которых обнаруживаются антитела к ФЛ [22,44].

Основным неврологическим проявлением АФС являются ишемические нарушения мозгового кровообращения. Другие проявления включают эпилептические припадки, хорея, зрительную и периферическую невропатию, миелопатию, а также неврологические проявления, имитирующий рассеянный склероз (ИРС).

Сходство неврологических проявлений ПАФС с истинным рассеянным склерозом обусловлено молодым возрастом больных, преобладанием женщин, рецидивирующим течением заболевания, неврологическими проявлениями, включающими пирамидную и мозжечковую симптоматику, диплопию, поражение зрительных нервов, а также изменениями в белом веществе полушарий головного мозга, мозолистом теле, мозжечке и стволе мозга, которые выявляются при нейровизуализационном исследовании.

Специальные исследования по сравнительному анализу больных с АФС-ИРС и больных истинным PC в доступной литературе нам не встречались.

Сложность дифференциального диагноза АФС с истинным PC определяется также тем, что при последнем также иногда могут выявляться аФЛ. Частота их обнаружения и клиническое значение по данным различных авторов противоречивы [174,119,112].

Природа очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга при АФС-ИРС неясна. Предполагается, что они обусловлены первичным иммунным повреждением мозга, однако, конкретный вид участвующих в этом антител не установлен. Потенциальное значение могут

7 иметь определенные виды аФЛ, способные реагировать с антигенными детерминантами различных компонентов вещества мозга, а также параллельно вырабатываемые нейроспецифические антитела. Одним из установленных видов антител, принимающих участие в повреждении белого вещества мозга при различных заболеваниях, являются антитела к нейроспецифическим белкам мозга [12].

Недостаточная изученность патогенеза синдрома, имитирующего рассеянный склероз при первичном антифосфолипидном синдроме, дифференциально-диагностические трудности с истинным PC, противоречивость ряда литературных данных, определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи работы Цель работы - изучить клинические, иммунологические, нейровизуализационные, нейрофизиологические особенности АФС-ИРС. Задачи работы

Изучить клинические особенности АФС-ИРС и их отличия от истинного рассеянного склероза.

Исследовать антитела к различным фосфолипидам (кардиолипину -аКЛ, фосфатидилэтаноламину - аФЭ, фосфотидилхолину - аФХ) и кофакторному белку р2-гликопротеину1 (а|31ГП1) при АФС-ИРС и PC.

Исследовать антитела к некоторым нейроспецифическим антигенам: основному белку миелина (ОБМ), нейроспецифичной энолазе (НСЕ), глиофибриллярному кислому белку (ГФКБ) при АФС-ИРС и PC.

Исследовать клеточный иммунитет (СДЗ, СД4, СД8) и общие показатели гуморального иммунитета (Ig G, А, М, циркулирующие иммунные комплексы) при АФС-ИРС и PC.

Исследовать состояние вещества головного мозга с помощью МРТ при АФС-ИРС и PC.

8 6. Исследовать состояние зрительных нервов и пирамидного пути с помощью электрофизиологических методов (зрительные вызванные потенциалы - ЗВП, соматосенсорные вызванные потенциалы - ССВП, транскраниальная магнитная стимуляция - ТМС) при АФС-ИРС и PC.

Научная новизна

Впервые на основе комплексной оценки результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований показаны общие и отличительные черты АФС-ИРС и PC, на которых основывается дифференциальная диагностика этих двух заболеваний.

Впервые проведено исследование антител к нейтральным фосфолипидам - аФЭ, аФХ, антител к нейроспецифическим белкам, общих показателей клеточного и гуморального иммунитета, изучено состояние пирамидных путей с помощью транскраниальной магнитной стимуляции, что имеет значение для понимания патогенеза АФС-ИРС.

Впервые на основе сравнительного исследования АФС-ИРС и АФС, проявляющегося цереброваскулярными нарушениями (ЦВН), показаны их различия. Они касаются не только клинических и нейровизуализационных проявлений, но и особенностей профиля аФЭ, частоты обнаружения антител к нейроспецифическим белкам, состояния зрительных и пирамидных путей. Это косвенно позволяет предположить различный генез повреждения нервной ткани при АФС-ИРС и АФС-ЦВН, а именно роль первичного, а не ишемического повреждения нервной ткани при АФС-ИРС.

9 Теоретическая значимость работы

Исследован ряд иммунологических, электрофизиологических параметров при АФС-ИРС. На этой основе (комплексного клинического, иммунологического, электрофизиологического и нейровизуализационного исследования) уточнены патогенетические механизмы повреждения белого вещества головного мозга при АФС-ИРС.

Практическая значимость

Впервые показано, что изменение параметров ЗВП и ТМС, характерные для PC, наблюдаются и при АФС-ИРС, в связи с чем они не могут служить дифференциально-диагностическим критерием между этими заболеваниями.

Показано, что у небольшого процента больных PC выявляются аФЛ. Однако низкие титры аКЛ, их кофакторная независимость (аКЛ изотипа G), слабая активность волчаночного антикоагулянта (ВА) указывают на их патогенетическую незначимость и не позволяют расценивать их как иммунологические маркеры АФС.

Основные положения, выносимые на защиту

Антифосфолипидныи синдром, имитирующий рассеянный склероз (АФС-ИРС), является одним из заболеваний, с которым необходимо проводить дифференциальный диагноз рассеянного склероза.

Дифференциальный диагноз основывается на наличии у больных с АФС-ИРС системных и неврологических проявлений АФС, а также антител к фосфолипидам, что нехарактерно для рассеянного склероза. Дополнительное значение имеют некоторые отличия неврологических нарушений, отличительные особенности фенотипического состава лимфоцитов и некоторые особенности локализации очагов поражения в головном мозге при АФС-ИРС и PC.

Исследование вызванных потенциалов, в первую очередь зрительных, определение антител к нейроспецифическим белкам, а также транскраниальная магнитная стимуляция не имеют дифференциально-диагностического значения, поскольку изменение их параметров при АФС-ИРС и PC носит сходный характер.

АФС-ИРС является одним из неврологических проявлений АФС, который отличается от основного неврологического проявления АФС -ишемического инсульта - не только клинически, но и по иммунологическому профилю, состоянию пирамидных путей и зрительных нервов. Патогенез АФС-ИРС, по-видимому, не связан с ишемией головного мозга.

Клинико-иммунологические проявления АФС

На сегодняшний день антифосфолипидный синдром (АФС) остается одной из наиболее актуальных мультдисциплинарных проблем современной медицины. Он представляет собой аутоиммунное невоспалительное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются венозные и артериальные тромбозы различной локализации и/или невынашивание беременности (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода), чаще всего обусловленное тромбозом артерий плаценты, сочетающаяся с выработкой антифософлипидных антител [145]. К дополнительным клиническим проявлениям АФС относятся ливедо, тромбоцитопения, анемия, поражение клапанов сердца, почечный синдром, гемолитическая анемия, и некоторые другие проявления (хронические язвы ног, легочная гипертензия, артериальная гипертония, асептические некрозы костей), включая различные неврологические нарушения [17,18,19,20,24,25,27,30,154,189].

Клинические проявления АФС (не неврологические)

Все неврологические проявления АФС могут быть разделены на 2 большие группы:

1. Обусловленные тромбозами сосудов мозга, вследствие коагулопатии, индуцированой АФЛ

2. Связанный с взаимодействием аФЛ с различными компонентами нервной ткани [20].

Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК), связанные с расстройством артериального кровообращения, являются основным неврологическим проявлением ПАФС. По данным Л.А.Калашниковой и соавт., (2005) [15] частота ишемических НМК среди неврологических нарушений при ПАФС составляет 91%. В 2/3 случаев НМК дебютируют ишемическим инсультом, в 1/3 - ГГНМК. Возраст больных при развитии первого НМК колеблется от 7 лет до 61 года, составляя в среднем 32,6±9,4года. Характерной особенностью ишемических НМК при ПАФС является их связь с поражением интрацеребральных, значительно реже -интракраниальных, а поражение магистральных артерий головы не характерно. НМК при АФС обычно в 2/3 случаев сопровождается хорошим регрессом очаговых неврологических симптомов, особенно после первого инсульта. Это объясняется тем, что инфаркты мозга чаще всего имеют небольшой или средний размер. При отсутствии вторичной профилактики аспирином и непрямыми антикоагулянтами инсульты часто рецидивируют. Выявить связь НМК с выработкой аФЛ помогает наличие в анамнезе основных проялений АФС - невынашивания беременности у женщин, тромбоцитопении. К моменту развития первого НМК они имелись у 68% больных, предваря его на несколько лет или месяцев. У части больных без предшествующих основных проявлений АФС имелись его дополнительные признаки (хорея, эпилепсия, мигренеподобные головные боли, ливедо) до развития первого НМК [18,19,20].

Нарушение венозного кровообращения при ПАФС наблюдаются значительно реже, в 3% случаев [167]. Тромбоз синусов мозга у некоторых пациентов развивается в возрасте 12-14 лет и служит первым проявлением ПАФС. У других пациентов он происходил в более позднем возрасте, когда уже имеются другие признаки ПАФС. Прогрессирование цереброваскулярных нарушений при ПАФС у 25% больных приводит к деменции. Чаще всего она развивается при синдроме Снеддона (37%), чем в случаях, когда ЦВН не сочетаются с ливедо (4%).

Неврологические проявления АФС, не связанные с тромбозами, включают хорею, эпилепсию, невропатию, поперечную миелопатию и синдром, имитирующий рассеянный склероз. Эпилепсия

Эпилептические припадки занимают второе место по частоте неврологических проявлений ПАФС (после НМК). Их доля в структуре неврологических проявлений АФС составляет 23%. Чаще всего они представлены генерализованными, комплексными парциальными припадками, редко - простыми парциальными пароксизмами. Частота эпилептических приступов у разных больных различна: от единичных генерализованных, возникающих реже 1 раз в год, до почти ежедневных комплексных парциальных припадков. Эпилептические припадки дебютируют в возрасте 20 - 49 лет (в среднем в 35 лет) [15,19]. Несмотря на то, что у более 90% больных с ПАФС и эпилептическими припадками имеются цереброваскулярные нарушения, припадки не относятся к постинсультной эпилепсии. Доказательством этого служит отсутствие временной связи между инсультом и эпилепсией: почти в 75% случаев припадки предшествуют ишемический инсульт на срок до нескольких лет. Этот факт, а также отсутствие корреляции между локализацией инфаркта мозга (по данным нейровизуализации) и локализацией источника генерации эпилептиформной активности (по данным электроэнцефалографии) дают основание предполагать, что цереброваскулярные нарушения не являются причиной эпилепсии при ПАФС. Еще одним доказательством против патогенетической связи эпилетических припадков и цереброваскулярных нарушений при ПАФС служит большая выраженность сосудистого поражения мозга у больных с ПАФС без эпилептических приступов, чем при их наличии [9,16], В основе эпилептических приступов при ПАФС лежит первичное иммунное повреждение нейронов коры головного мозга. По данным Л.А. Добрыниной (1998) и Л.А. Калашниковой и соавт. (2005) [10] при использовании иммуногистохимического метода непрямой иммунофлюоресценции Кунса в сыворотке 72% больных АФС с эпилептическими припадками были обнаружены иммуноглобулины, реагирующие с нейронами и/или глией мозга кролика и вызывающие интенсивное свечение. При исследовании сыворотки крови больных с постинсультной эпилепсией без аФЛ свечение отсутствовало. Хорея

Клиническая характеристика больных

Течение АФС-ИРС и PC было сходным, и характеризовалась рецидивирующим развитием различных неврологических расстройств, что у некоторых больных сочеталось с вторичным постепенным нарастанием отдельных проявлений. Спектр неврологических расстройств, развивавшихся при АФС-ИРС и PC, представлен в Таблице 3. Он включал двигательные, вестибуломозжечковые, чувствительные, зрительные нарушения, двоение, тазовые расстройства. Частота отдельных симпотомов и их выраженность статистически значимо отличались. Так, двигательные нарушения при АФС-ИРС чаще всего были представлены легкими или умеренными гемипарезами (63%) и редко нижним парапарезом (6%) при PC - наоборот (7%,50%, соответственно, р 0,0002 и р 0,0033). Вестибуломозжечковые и тазовые нарушения чаще наблюдались при PC (93%, 40%, соответственно), чем АФС-ИРС (44% и 6%, р 0,0004 и р 0,01).

Частота зрительных нарушений при АФС-ИРС (53%) и PC (50%) статистически значимо не отличалась, однако их выраженность была различной: при АФС они чаще всего характеризовались рецидивирующим кратковременным односторонним снижением зрения, тогда как при PC снижение зрения (одно- или двусторонне) продолжалось несколько дней или недель и нередко регрессировало или уменьшалось только после ретробульбарного введения стероидов. Значительно реже (12%) зрение у больных АФС-ИРС снижалось постепенно, в одном случае - до слепоты, что не наблюдалось у обследованных больных PC.

Характерной чертой очаговых неврологических симптомов при АФС-ИРС был их хороший регресс с течением времени, в связи с чем при неврологическом осмотре обычно выявлялась негрубая неврологическая симптоматика, а степень инвалидизации больных, рассчитанная по шкале Kutrzke (1983) была небольшой и составляла 1,0±0,24 баллов. В отличие от этого при PC степень инвалидизации была больше (3,0±1,02 балла), хотя длительность заболевания была меньше (6,70±4,61 лет), чем при АФС-ИРС (8,6±4,9 лет).

Читайте также: