Будет ли бетаферон при рассеянном склерозе

16-летнее наблюдательное исследование подтверждает эффективность, безопасность и переносимость длительной терапии Бетафероном при рассеянном склерозе.

4 апреля 2006 года (Сан-Диего, США): компания Schering AG (Германия) объявила о том, что по данным 16-летнего наблюдательного исследования, результаты которого были представлены на 58-м ежегодном заседании Американской академии неврологии (ААН), Бетаферон® (интерферон бета-1b) сохраняет свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в течение длительного периода. Это самое продолжительное наблюдательное исследование, проводимое с использованием какого-либо иммуномодулирующего препарата для лечения рассеянного склероза (РС).

У пациентов с ремиттирующим течением РС, получавших Бетаферон, сохранялось стойкое снижение частоты обострений до 40 % даже по прошествии 16 лет.

Результаты также показывают, что у пациентов, продолжающих длительную терапию Бетафероном, заболевание прогрессирует медленнее — по сравнению с пациентами, не получавшими лечения Бетафероном. Нарастание инвалидизации до уровня 6.0 баллов по шкале EDSS[1] (например, необходимость использования трости при ходьбе) происходило в течение 13 лет среди пациентов, получавших Бетаферон длительное время, по сравнению с больными, получавшими лечение кратковременно, достигшими этого уровня EDSS уже через 7 лет. Длительное лечение определялось как применение Бетаферона в течение более чем 80 % времени, прошедшего с начала базового исследования (примерно 12 лет или более). Краткосрочным лечением считалось применение препарата менее 10 % времени (примерно 1,6 года или менее). Влияние длительного лечения на прогрессирование заболевания продолжает изучаться путем сравнения с группами пациентов с естественным течением заболевания.

Длительное применение Бетаферона более 16 лет не выявило новых или непредвиденных нежелательных явлений. Длительная терапия Бетафероном хорошо переносилась пациентами. Медиана продолжительности лечения Бетафероном пациентами, принимавшими участие в исследовании, составила почти 10 лет, а наибольшая продолжительность терапии достигла 17,1 лет.

Применение Бетаферона пациентами с РС в течение 16 лет.

16-летнее наблюдательное исследование располагает данными клинической оценки состояния пациентов, включенными в базовое исследование Бетаферона в период между 1988 и 1990 годами. Из 372 пациентов, принимавших участие в базовом исследовании, выявлены для анализа 328 (88,2 %). Это многоцентровое, открытое наблюдательное исследование, изучающее влияние длительной терапии Бетафероном на долгосрочный исход болезни у пациентов с ремиттирующим РС. Исследование представляет собой самое продолжительное наблюдение за пациентами, получавшими иммуномодулирующую терапию РС.

Результаты подтверждают наблюдавшуюся ранее тенденцию, указывающую на меньшее количество умерших пациентов, в группе получавших лечение Бетафероном 250 мкг во время базового исследования. Эту тенденцию необходимо анализировать и в дальнейшем.

Базовое исследование Бетаферона стало первым крупным рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием какого-либо препарата для лечения РС. На основании результатов этого беспрецедентного исследования Бетаферона в Северной Америке он стал первым иммуномодулирующим препаратом, разрешенным к применению для лечения РС в 1993 году. Пациенты в ходе исследования были рандомизированы на три группы: 1 — получавшие Бетаферон в дозе 50 мкг, 2 — Бетаферон в дозе 250 мкг и 3 — плацебо. Медиана продолжительности наблюдения составила 45 месяцев. Проведенный через два года анализ показал, что у значительно большего количества пациентов, получавших Бетаферон, обострения либо отсутствовали либо были менее частыми и менее тяжелыми. Госпитализация в связи с РС сократилась почти в два раза. Эти результаты были подтверждены и через пять лет.

[1] EDSS, или Расширенная шкала инвалидизайции, является стандартным методом, позволяющим оценить степень нетрудоспособности больного РС. Степень 6.0 EDSS определяет больного как способного ходить, но вынужденного опираться на трость или костыль.

Бетаферон (интерферон бета-1b) – это негликозилированная форма человеческого интерферона (бета). Интерферон бета получают методом рекомбинации ДНК из штамма E.coli. Интерферон представляет собой белковую молекулу, характеризуется как универсальный защитник организма. Интерфероны борются с вирусными инфекциями, подавляют рост раковых опухолей. При неблагополучии в организме интерфероны запускают сложный механизм, целую цепочку процессов, которые приводят к подавлению инфекционного возбудителя, также негативно они влияют на клетки раковой опухоли через звенья иммунитета. Интерферон бета относится к первому типу интерферонов.

В Юсуповской больнице применяют интерферон для лечения различных заболеваний. В неврологическом отделении больницы используют интерферон бета-1а и интерферон бета-1b для лечения рассеянного склероза. В отличие от интерферона бета-1b, интерферон бета-1а производится из клеток млекопитающих. Исследования показали, что применение интерферонов способно приостановить прогрессирование заболевания, сохранить двигательную активность, память, когнитивные способности на долгие годы.

Бетаферон: инструкция по применению

Владельцем регистрационного удостоверения является немецкая компания - Байер Шеринг Фарма АГ, она же является производителем препарата Бетаферон. В упаковке находится несколько флаконов с лиофилизатом, с пробкой обкатанной специальным колпачком с крышкой. В комплект входит шприц из стекла с раствором хлорида натрия, адаптер с иглой для флакона с лиофилизатом и две спиртовые салфетки. Стоимость препарата высокая – от 32 000 рублей и выше.

В одном флаконе содержится:

• Интерферон бета-1b – 0.30 мг
• Альбумин человеческий – 15 мг
• Маннитол – 15 мг

Растворитель для приготовления раствора – натрия хлорид.

Выпускается во флаконах. Лиофилизат для приготовления раствора, который вводится подкожно.

Бетаферон (интерферон бета-1b) – цитокин для лечения рассеянного склероза.

Бетаферон относится к интерферонам с видоспецифичной активностью. Препарат обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью, усиливает деградацию рецепторов к гамма-интерферону, повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. Механизмы воздействия на организм при рассеянном склерозе до конца не известны, не проводились исследования влияния препарата на эндокринную систему, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Бетаферон показан при следующих нарушениях и заболеваниях:

• ·КИС – клинически изолированный синдром.
• РРС – рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.
• Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, характеризующийся активным течением заболевания.

Противопоказано применение препарата при следующих состояниях:

• Возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Период лактации.
• Гиперчувствительность на компоненты препарата.
• Суицидальные наклонности, тяжелая депрессия.
• Заболевания печени в стадии декомпенсации.

С осторожностью врач назначает препарат при моноклональной гаммапатии, заболеваниях сердца, анемии, лейкопении, тромбоцитопении.

Побочные действия проявляются в виде:

• Артериальной гипертензии.
• Болей в животе.
• Гриппоподобного синдрома.
• Головной боли.
• Повышения температуры тела.
• Боли в груди.
• Реакции в месте инъекции препарата.
• Лимфаденопатии.
• Нейтропении.
• Лимфоцитопении.
• Повышение активности ферментов АСТ.
• Судороги, миалгия, миастения.
• Поражения кожи.
• Импотенция.
• Метроррагия.

Бетаферон: отзывы больных

Препарат снижает риск обострений, но не излечивает заболевание полностью. Отзывы пациентов говорят о том, что обострения могут происходить, но реже. В случае если обострения происходят часто, врач проводит замену препарата.

Бетаферон при рассеянном склерозе

Бетаферон разрабатывался специально для лечения рассеянного склероза. Исследования показали, что на фоне приема Бетаферона у испытуемых было отмечено снижение общей площади демиелинизации и воспалительных очагов, в несколько раз уменьшился риск развития тяжелых и частых обострений у больных с ремитирующей формой рассеянного склероза. В Юсуповской больнице, в неврологической клинике проводят научные изыскания, специализируются на лечении рассеянного склероза, деменций, болезни Альцгеймера и других заболеваний нервной системы. Врачи применяют для лечения пациентов современные препараты, зарегистрированные в России. В больнице пациент может пройти обследование, получить консультации различных специалистов, эффективное лечение в стационаре больницы, пройти восстановление в реабилитационной клинике.

Состав препарата.

Активное вещество: интерферон - b-1b (IFN- бета1b) - негликолизированная форма человеческого интерферона бета. Представляет собой очищенный, стерильный, лиофилизированный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК из штамма Е.Соli.

В каждом флаконе содержится 0,3 мг (9,6 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b при расчетном излишке заполнения 20%. В 1 мл водного растворителя для приготовления раствора для инъекций содержится 5,4 мг натрия хлорида. В 1 мл приготовленного раствора содержится 0,25 мг (8,0 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b.

Неактивные компоненты: лиофилизат: лиофилизированная масса белого цвета человеческий альбумин, декстроза или маннитол (в качестве неактивных стабилизаторов); растворитель: прозрачный, свободный от частиц раствор - натрия хлорид, вода для инъекций.

Показания к применению.

• ремиттирующий рассеянный склероз: для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита;
• вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение 2 последних лет: для уменьшения частоты и тяжести обострений, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.
• в ряде стран используется при клинически изолированном синдроме (КИС) для предупреждения развития достоверного рассеянного склероза.

Противопоказания:

• беременность и лактация
• повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону-бета или человеческому альбумину в анамнезе

Применение с осторожностью

Бетаферон следует применять с осторожностью у пациентов с следующими заболеваниями:

• заболевания сердца, в частности, сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия;
• депрессии и суицидальные мысли (в т.ч. в анамнезе), эпилептические припадки в анамнезе;
• моноклональная гаммапатия;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• нарушение функции печени.
• необходим контоль состояния щитовидной железы при наличии ее аутоиммунной патологии

В связи с отсутствием достаточного опыта применения необходима осторожность при применении у пациентов моложе 18 лет.

Механизм действия.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. За счет блокады матриксной металлопротеиназ стабилизирует состояние гемато-энцефалического барьера, что во многом обуславливает противовоспалительный эффект. Таким образом, Бетаферон препятствует развитию воспалительного и деструктивного процесса в миелине.

Результаты клинических исследований.

Бетаферон стал первым иммуномодулирующим препаратом для лечения рассеянного склероза и в настоящее время считается признанным лекарственным средством во всем мире. Среди всех препаратов для лечения рассеянного склероза Бетаферон имеет самый длительный клинический опыт применения. В США, Европе и Японии Бетаферон был зарегистрирован для лечения всех ремиттирующих форм рассеянного склероза. Данный препарат способен снижать на одну треть общее количество обострений рассеянного склероза и на 50% частоту умеренных и тяжелых обострений.

Препарат стал доступен на рынке, начиная с 1993 г., и продемонстрировал высокую эффективность при незначительном числе побочных явлений. К настоящему времени представление об эффективности, безопасности и переносимости Бетаферона основано на результатах контролируемых клинических испытаний с участием больных с ремитирующей и вторично-прогрессирующей формами течения рассеянного склероза.

Клинические исследования при ремитирующем рассеянном склерозе, проведенные в 90-х годах XX века, показали, что интерферон бета-1b снижает частоту и тяжесть обострений, а также предотвращает развитие воспалительных очагов в головном мозге [6, 10]. Проведенные в начале нынешнего столетия плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что терапия высокими дозами интерферона бета-1b, начатая при клинически изолированном синдроме (после первого эпизода демиелинизации, подозрительного на рассеянный склероз), увеличивает время до постановки диагноза клинически достоверного рассеянного склероза [3, 7].

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном снижает частоту (при ремиттирующем рассеянном склерозе снижение частоты обострений через 2 года - на 34% (в сравнении с плацебо), при вторично-прогрессирующем на 30% (в сравнении с плацебо)) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии. У больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение Бетаферона позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 месяцев. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale - расширенная шкала оценки инвалидизации). Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Данные по естественному течению рассеянного склероза дают основания полагать, что высокая частота обострений и активность на МРТ на начальных стадиях заболевания связаны с быстрым прогрессированием рассеянного склероза, а необратимые изменения со стороны ЦНС могут появляться иногда даже до клинического дебюта рассеянного склероза [1, 9]. Терапия интерферонами бета оказывает положительное влияние на патофизиологические процессы при рассеянном склерозе [2], и это влияние может быть выраженным при максимально раннем начале терапии [5].

Исследование BENEFIT (Betaferon In Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment - Бетаферон в качестве метода начальной терапии впервые диагностированного рассеянного склероза) - первое исследование у пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно рассеянным склерозом (клинически изолированный синдром – КИС), которое было спланировано для оценки влияния раннего начала лечения по сравнению с отложенным началом на прогрессирование инвалидизации.

BENEFIT – многоцентровое, двойное слепое рандомизированное исследование проводится с 2002 года в 98 клинических центрах в 20 странах и включает, в общей сложности, 468 пациентов с первым клиническим эпизодом, предполагающим рассеянный склероз (с клиническим подтверждением одного или более очагов, т.е. демиелинизации моно- или многоочагового характера). Включение в исследование пациентов обеих групп имеет большое значение, поскольку они отражают общую популяцию пациентов, перенесших единственный эпизод демиелинизации.

Перед исследованием стояли следующие основные вопросы: действительно ли бетаферон замедляет прогрессирование до клинически достоверного рассеянного склероза (КДРС) у пациентов с первым клиническим эпизодом предположительно рассеянного склероза? Какова эффективность раннего начала лечения по сравнению с отсроченным и влияние на прогрессирование заболевания – особенно на прогрессирование инвалидизации? Какие факторы являются прогностически значимыми (для перехода в клинически достоверный рассеянный склероз, прогрессирования заболевания и ответа на лечение) - клинические параметры, очаги на исходных МРТ изображениях и на ранних стадиях фазы наблюдения, новые диагностические критерии рассеянного склероза, антитела к миелину?

Фаза двойного слепого исследования (I) продолжалась 24 месяца, пациенты считались закончившими исследование, когда им ставился диагноз клинически достоверного рассеянного склероза или по истечении 2 лет, затем пациентам предлагалось включение в открытую фазу (II) лечения (без плацебо), которая продолжается до 5 лет.

Основными критериями включения в исследование были:

• возраст 18-45 лет
• единственный клинический эпизод демиелинизации, предположительно рассеянный склероз, в течение последних 60 дней
• 0-5 баллов по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) на скрининге или рандомизации
• 2 или более не проявляющихся клинически Т2-очагов на МРТ размером 3 или более мм, хотя бы один из которых – перивентрикулярный или инфратенториальный очаг овальной формы

В исследование не допускались пациенты с любым, кроме рассеянного склероза, заболеванием, которое может вызвать имеющиеся неврологические симптомы и клиническим событием в анамнезе, которое могло быть вызвано острой демиелинизацией, в критериях исключения были полный поперечный миелит, двухсторонний оптический неврит.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы: бетаферон 250 мкг (8 ММЕ) или плацебо в виде подкожных инъекций через день в соотношении 5:3 (292 и 176 человек соответственно). Для оптимальной переносимости в течение первых 3 недель проводилось титрование дозы, также назначалась сопутствующая терапия для снижения выраженности гриппоподобного синдрома.

В первые 3 месяца клинические осмотры проводились ежемесячно, затем ежеквартально до месяца 12, затем каждые 6 месяцев до месяца 24. МРТ с контрастированием проводилась при скрининге, затем через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. В открытой фазе (фазе наблюдения) клинические осмотры осуществлялись каждые 6 месяцев, МРТ сканирование – ежегодно, также один раз в 6 месяцев проводилось функциональное исследование MSFC (Multiple Sclerosis Functions Composite – комплексная функциональная оценка при рассеянном склерозе) [4], пациенты заполняли специальные анкеты-опросники, в которых оценивали состояние здоровья, каждые 6 месяцев определялись нейтрализующие антитела.

Из общего числа пациентов (468 человек), включенных в исследование (в фазу I), 89% (418 человек) решили участвовать в открытой фазе (фаза II), 392 пациента (84%) выполнили протокол трехлетнего периода наблюдения, 343 пациента в течение 3 лет получали бетаферон.

Следует подчеркнуть, что между пациентами двух групп первой фазы исследования не было значимых различий по демографическим и МРТ характеристикам (см. табл.).

Характеристики пациентов исследования BENEFIT

Фаза I	(с плацебо)	Фаза II	Отсроченное лечение (n=157)
Бетаферон (n=292)	Плацебо (n=176)	Раннее лечение (n=261)
Пол (женщины)	207 (71%)	124 (71%)	186 (71%)	108 (69%)
Возраст (годы)	30 (24-37.5)	30 (25-36)	30 (24-37)	30 (25-36)
Моноочаговый дебют	153 (52%)	93 (53%)	134 (51%)	84 (54%)
Лечение корикостероидами	209 (72%)	123 (70%)	180 (69%)	108 (69%)
Число Т2-очагов	18 (7-38.5)	17 (7.5-36.5)	18 (7-39)	17 (8-37)
EDSS на скрининге	1.5 (1-2)	1.5 (1-2)	1.5 (1-2)	1.5 (1-2)

Основные результаты, полученные в ходе плацебо-контролируемой фазы исследования, заключаются в следующем.

После 24 месяцев лечения общее количество пациентов с клинически достоверным рассеянным склерозом было 28% в группе Бетаферона и 45% в группе плацебо, Бетаферон значительно задерживал развитие клинически достоверного рассеянного склероза по модифицированным критериям Позера и критериям МакДональда (снижение риска развития клинически достоверного рассеянного склероза составляло 50% и 46% соответственно).

Выраженный и стойкий эффект наблюдался у пациентов с менее диссеминированным и менее активным течением на момент первого клинического эпизода. Бетаферон на 55% снижает риск развития клинически достоверного рассеянного склероза при моноочаговом дебюте, на 57% - у пациентов без активных очагов на МРТ при скрининге, на 60% - у больных с менее чем 9 Т2-очагами на скрининговой МРТ. Полученные результаты доказывают, что пациенты после первого эпизода демиелинизации с ограниченной распространенностью процесса могут получить большую пользу от раннего назначения лечения.

Суммарная вероятность развития достоверного рассеянного склероза по критериям МакДональда, как показало исследование, была 69% для группы Бетаферона и 85% - для группы плацебо, кроме того, суммарная вероятность отсутствия трансформации заболевания в клинически достоверный рассеянный склероз была в два раза выше в группе Бетаферона, чем в группе плацебо.

Статистический анализ данных, касающихся МРТ-эффективности, также свидетельствует в пользу Бетаферона, таким образом, подтверждая сильное и стойкое влияние на первичные параметры эффективности.

Касаясь проблемы безопасности и переносимости терапии, следует подчеркнуть, что только 7.2% пациентов, получавших Бетаферон, прервали участие в исследовании и лишь 2.7% - выбыли из исследования из-за нежелательных явлений (побочных эффектов). Частота и виды возникавших нежелательных явлений были в пределах ранее известных данных, наиболее часто встречались реакции в местах инъекций, гриппоподобный симптомокомплекс, головная боль. Важно подчеркнуть, что частота возникновения связанных с Бетафероном местных реакций в местах инъекций и гриппоподобного синдрома значительно (в 1.5 и 3 раза соответственно) снизилась на втором году лечения. Низкий процент выбывания из исследования BENEFIT показывает, что Бетаферон в дозе 250 мкг п/к через день хорошо переносится даже при неподтвержденном диагнозе рассеянного склероза, о чем свидетельствует и высокое число пациентов (95%), принявших решение продолжить участие во второй фазе исследования и получать лечение Бетафероном.

При анализе результатов исследования применялись следующие критерии эффективности.

Использовались два первичных критерия эффективности: 1) время до клинически достоверного рассеянного склероза, установленного после развития второго клинического эпизода демиелинизации или прогрессирования заболевания по расширенной шкале инвалидизации EDSS в виде увеличения на 1,5 или более баллов; 2) время до достоверного рассеянного склероза в соответствии с критериями МакДональда.

Результаты трехлетнего интегрального анализа BENEFIT свидетельствуют, что пациенты, получавшие Бетаферон с самого начала исследования, через 3 года продемонстрировали снижение на 40% риска прогрессирования инвалидизации, 84% пациентов, получавших Бетаферон с первого клинического эпизода, не имели признаков прогрессирования инвалидизации в течение трех лет. Пациенты, лечившиеся Бетафероном, демонстрировали значительное улучшение по оценочной шкале MSFC от группы плацебо, что особенно проявлялось при исследовании когнитивных функций в aудиовизуальном тесте PASAT. Кроме того, отмечалось достоверное отличие в объеме поражения головного мозга, выявляемое на Т2 взвешенных изображениях МРТ. Бетаферон снижал риск перехода в клинически достоверный рассеянный склероз на 50%, риск перехода в рассеянный склероз (по МакДональду) на 46%. Трехлетний интегральный анализ показал, что несмотря на как минимум полный год лечения Бетафероном, в группе отсроченного начала терапии, у пациентов в группе раннего лечения частота обострений в год после 3 лет была ниже по сравнению с группой отсроченного лечения.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Каждый флакон с активным компонентом содержит: Интерферон бета -1b (IFN- бета -1b) - 0,30 мг (соответствует 9,6 млн. МЕ), альбумин человеческий – 15,00 мг, маннитол – 15,00 мг.

В 1 мл приготовленного раствора содержится 0,25 мг (8,0 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b.

В 1 мл водного растворителя для приготовления раствора для инъекций содержится 5,4 мг натрия хлорида.

Лиофилизат: Лиофилизированная масса белого цвета.

Растворитель: Прозрачный практически бесцветный раствор.

Восстановленный раствор: Раствор от слегка опалесцирующего до опалесцирующего, бесцветный или светло-желтого цвета.

Цитокин. Средство для лечения рассеянного склероза.

КОД АТХ: L03AB08

Фармакодинамика

Интерфероны - белки, принадлежащие к семейству цитокинов и имеющие молекулярную массу от 15000 до 21000 дальтон. Существует три класса интерферонов: интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма, имеющих различную, но частично совпадающую биологическую активность. Активность интерферона бета-1b является видоспецифичной, поэтому наиболее значимую фармакологическую информацию по интерферону бета-1b можно получить из исследований с культивируемыми человеческими клетками или в исследованиях in vivo у человека.

Активное вещество препарата Бетаферон (интерферон бета-1b) обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе (РС) окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность, а также усиливает интернализацию и деградацию рецепторов к гамма-интерферону. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. Отдельные исследования по влиянию препарата Бетаферон на сердечно-сосудистую, дыхательную и эндокринную систему не проводились.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз

В клиническом исследовании, проводившемся у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом и способных передвигаться без посторонней помощи (базовое значение EDSS от 0 до 5,5), было показано, что лечение препаратом Бетаферон снижает частоту (на 30 %) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций вследствие заболевания, а также удлиняет продолжительность ремиссии. Информация о влиянии терапии препаратом Бетаферон на продолжительность рецидива или появление симптомов между обострениями, а также на прогрессирование заболевания при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе отсутствует.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз:

Было проведено два контролируемых клинических исследования с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим РС (базовое значение EDSS от 3 до 6,5, т.е. пациенты способны ходить). Пациенты с легкой степенью заболевания, а также пациенты, не способные передвигаться, в исследования включены не были. Результаты обоих исследований продемонстрировали противоречивые результаты по первичной конечной точке - времени до подтвержденного прогрессирования заболевания – в виде отсрочки прогрессирования нетрудоспособности.

В одном из двух исследований на фоне лечения препаратом Бетаферон была продемонстрирована статистически значимая отсрочка прогрессирования нетрудоспособности (соотношение рисков=0,69, 95 % доверительный интервал (0,55; 0,86), р=0,0010 соответствуют снижению риска на 31 % в результате терапии препаратом Бетаферон) и тяжелой инвалидности (т.е. когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) (соотношение рисков = 0,61, 95 % доверительный интервал (0,44; 0,85), р=0,0036 соответствуют снижению риска на 39 % в результате терапии препаратом Бетаферон). Этот эффект наблюдался на протяжении 33 месяцев у больных с любым индексом инвалидизации независимо от частоты рецидивов. Во втором исследовании с участием пациентов с вторично-прогрессирующим РС не отмечалось отсрочки наступления инвалидности в результате лечения препаратом Бетаферон. Существуют данные, свидетельствующие о том, что пациенты, включенные в данное исследование, находились на менее активной стадии заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими участие в первом исследовании.

Данные ретроспективного мета-анализа обоих исследований показали общий статистически значимый эффект терапии (р=0,0076; 8 млн. МЕ препарата Бетаферон в сравнении с пациентами, получавшими плацебо).

Ретроспективный анализ, проведенный в подгруппах, показал, что лечение препаратом Бетаферон с большей вероятностью оказывает влияние на время наступления инвалидности у пациентов, имевших заболевание в активной форме до начала терапии (соотношение рисков 0,72, 95 % доверительный интервал (0,59; 0,88), р=0,0011 соответствуют снижению риска на 28 % в результате терапии препаратом Бетаферон у пациентов с рецидивами или выраженной прогрессией EDSS, 8 млн. МЕ препарата Бетаферон в сравнении с пациентами, получавшими плацебо). Данные ретроспективного анализа позволяют предположить, что рецидивы, а также выраженное прогрессирование по шкале EDSS (EDSS>1 балла или EDSS >0,5 балла для EDSS > 6 в предыдущие два года) могут помочь выявить пациентов с активной формой заболевания.

В обоих исследованиях с участием пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом лечение препаратом Бетаферон снижало частоту клинических обострений на 30 %. Данных о влиянии терапии на продолжительность рецидивов отмечено не было.

Клинически изолированный синдром, позволяющий предположить рассеянный склероз

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование у пациентов с клинически изолированным синдромом и результатами магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ), позволяющими предположить наличие рассеянного склероза (по крайней мере, два очага, не проявляющихся клинически на Т2-взвешенных изображениях МРТ). В исследование включались пациенты с моноочаговым или многоочаговым началом заболевания (т.е. пациенты с клиническими проявлениями одного или, по меньшей мере, двух очагов поражения центральной нервной системы). Пациенты, имеющие симптомы любого заболевания, схожие с симптомами рассеянного склероза, исключались из исследования.

Таблица 1.

Результаты первичной эффективности по данным исследования BENEFIT и результаты последующего наблюдения по данным исследования BENEFIT Follow-up.

В плацебо-контролируемой фазе исследования препарат Бетаферон замедлял прогрессирование заболевания от первого клинического проявления до клинически достоверного рассеянного склероза. Терапия препаратом Бетаферон вызывала стабильну отсрочку прогрессирования рассеянного склероза по критериям Макдональда (Таблица 1).

Лечение препаратом Бетаферон оказывало эффект в отношении прогрессирования заболевания до КДРС во всех анализируемых подгруппах. У пациентов с моноочаговой формой и, как минимум, девятью очагами на Т2-взвешенных изображениях или Gd-усилением на исходной МРТ головного мозга риск прогрессирования заболевания до КДРС в течение 2-х лет был выше. У пациентов с многоочаговой формой сроки развития заболевания до КДРС не зависели от исходных показателей МРТ, что на осно основании

клинических наблюдений указывало на высокий риск КДРС вследствие
прогрессирования заболевания. На данный момент не существует четкого определе

Высокий процент пациентов, завершивших исследование (93% из группы препарата Бетаферон), указывал на хорошую переносимость лечения препаратом Бетаферон. Для повышения переносимости препарата в начале терапии проводили титрование доз и введение нестероидных противовоспалительных препаратов. Более того, в течение всего исследования большинству пациентов введение препарата осуществлялось с помощью автоинжектора.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и клинически изолированный синдром, позволяющий предположить рассеянный склероз.

Результаты МРТ у пациентов с рассеянным склерозом продемонстрировали эффективность препарата Бетаферон и замедление течения болезни во всех исследованиях. По результатам оценки МРТ взаимосвязь течения рассеянного склероза и клинического исхода в настоящее время не выяснена.

Исследования острой токсичности не проводились. Поскольку грызуны нечувствительны к действию человеческого интерферона бета, оценка риска проводилась на основании исследований токсичности при повторных дозах у макак-резус. Наблюдалась транзиторная гипертермия, наряду с выраженным преходящим повышением концентрации лимфоцитов и преходящим снижением тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.

Длительные исследования токсичности не проводились. Исследования репродуктивной токсичности у макак-резус выявили токсичность для матери и увеличение частоты спонтанных абортов. У живого потомства не наблюдалось каких-либо пороков развития. Исследования влияния на фертильность не проводились. Не наблюдалось какого-либо влияния на эстральный цикл обезьян.

В одном отдельном исследовании генотоксичности (тест Амеса), не наблюдалось каких-либо мутагенных эффектов. Исследования канцерогенности не проводились. Тест клеточной трансформации in vitro не выявил какого-либо канцерогенного потенциала.

Фармакокинетика

Концентрацию интерферона бета-1b в плазме у пациентов и добровольцев определяли с помощью специфичного биологического анализа.

После подкожного введения 0,5 мг (16,0 млн. МЕ) интерферона бета-1b максимальная концентрация в плазме достигается через 1-8 часов после инъекции и составляет около 40 МЕ/мл. По данным различных исследований при внутривенном введении интерферона бета-1b клиренс и период его полувыведения из плазмы составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 часов соответственно.

Введение препарата Бетаферон через день не приводит к повышению концентрации интерферона бета-1b в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

При подкожном введении интерферона бета-1b абсолютная биодоступность составляет приблизительно 50%.

• Клинически изолированный синдром (КИС) (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процесса для назначения внутривенных кортикостероидов – для
замедления перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) у пациентов с высоким риском развития КДРС.

Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и ≥ 9 очагов на Т2-взвешенных изображениях на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ.

• Рецидивируще-ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) – для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных ходить без посторонней помощи) при наличии в анамнезе не менее 2-х обострений за последние два года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита.

• Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет – для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Реакции гиперчувствительности на природный или рекомбинантный интерферон бета в анамнезе и компоненты, входящие в состав препарата.
• Тяжелая депрессия и/или суицидальные мысли.
• Заболевания печени в стадии декомпенсации.
• Детский возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения интерферона бета-1b у детей ограничена).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат Бетаферон следует применять с осторожностью у пациентов со следующими заболеваниями:

• заболевания сердца, в частности, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), кардиомиопатия;
• эпилептические припадки в анамнезе;
• моноклональная гаммапатия;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• тяжелая почечная недостаточность.

Беременность

Информация о способности препарата Бетаферон вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека ограничена. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. Применение препарата Бетаферон при беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста во время терапии препаратом Бетаферон следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения или при планировании беременности пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. В этом случае рекомендуется отменить применение препарата Бетаферон.

У пациенток с высокой частотой рецидивов в анамнезе перед началом терапии необходимо оценивать риск развития серьезного рецидива после прекращения лечения препаратом при наступлении беременности против возможного риска развития спонтанного аборта.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций на препарат Бетаферон у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Терапию препаратом Бетаферон следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Рекомендуемую дозу препарата Бетаферон 0,25 мг (8 млн. МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день.

В начале лечения обычно рекомендуется провести титрование дозы. Лечение следует начинать с введения 0,0625 мг (0,25 мл) подкожно через день, постепенно увеличивая дозу до 0,250 мг (1,0 мл), вводимую также через день. Период титрования дозы может быть изменен в случае возникновения любой значимой нежелательной реакции. Для достижения достаточной эффективности терапии необходимо дозу 0,250 мг (1,0 мл) вводить через день.

Таблица для титрования дозы: