Флавоноиды при рассеянном склерозе

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

• У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

• B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

• T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

• При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

• шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

• шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

• T25-FW: −20%;

• 9-HPT: −20%;

• субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

• EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

• острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

o_tom_o_sjom

"Способ относится в целом к лечению воспалительных состояний. Более конкретно, способ относится к компонентам, содержащим ингибиторы* активации тучных клеток (хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат, кверцитин) и такие секреты, как протеогликаны и композиция флавоноидов, которые изготовлены для использования в качестве пищевых добавок или вспомогательных веществ наряду с традиционными проверенными средствами для облегчения воспалительных состояний, например, в головном мозге при рассеянном склерозе."

В конце патента идут примеры того, что и при каких воспалительных заболеваниях принимать (при артрите, мигренях, аллергиях, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.п). Перевожу только то, что относится к рассеянном склерозу:
Пример 2
"Комбинация для защиты против воспалительных заболеваний"
Принимать по 2 капсулы 2-3 раза в день по крайней мере за час до еды
Хондроитина сульфат 150-300 мг
D-глюкозамина сульфат 150-300 мг
Кверцитин 150-300 мг
Экстракт оливковых косточек 350-1200 мг

Пример 10А
"Пероральная комбинация для защиты против воспаления при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе"
Кверцитин 50-300 мг в день
Хондроитин 50-300 мг в день
Рутин 50-300 мг в день
Гидроксизин 50-300 мг в день
Экстракт оливковых косточек 350-1200 мг в день
По желанию: интерферон-бета или глатирамера ацетат

Пример 10В
"Общая комбинация для защиты против воспаления мозга при рассеянном склерозе"
Кверцитин 100-1000 мг
Рутин 100-1000 мг
(-) Галлат эпигаллокатехина 100-1000 мг
Докозагексаеновая кислота 100-1000 мг
Масло криля 100-1000 мг
Экстракт оливковых косточек 100-1000 мг

Пример 10С
"Специфическая комбинация для защиты против рассеянного склероза"
Кверцитин, рутин, (-) галлат эпигаллокатехина, докозагексаеновая кислота по 150 мг каждый
Масло криля 50 мг
Докозагексаеновая кислота 50 мг

В документе на 5 странице сказано, что соя содержит изофлавоны, обладающие сходным с эстрогеном действием, которые ухудшают воспалительные состояния.
Также здесь упоминается другой патент, в котором речь идёт о применении протеогликанов с или без флавоноидов для лечения заболеваний, индуцируемых активацией тучных клеток.
Экстракт оливковых косточек требуется для улучшения всасывания сульфата хондроитина (на 400% у мышей).

Интересно, про некоторые компоненты я раньше не слышала. Кверцитин и масло криля (которые у нас можно купить только через Интернет), рутин, докозагексаеновая кислота (в рыбьем жире) - знакомые и понятные добавки, а вот остальные. Например, галлат эпигаллокатехина (викиссылка) содержится в зелёном чае. D-глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат (викиссылка) - нестероидные противовоспалительные препараты, которые организм может получать из сухожилий, кожи, хрящей животных, особенно рыб. Гидроксизин (викиссылка) - блокатор гистамина.

Интересно, а автор патента на людях всё это испытывал или только мышами ограничился?

/*ингибитор - соединение, подавляющее активность чего-либо/

РС является нейровоспалительным заболеванием, а флавоноиды являются иммуномодулирующими соединениями природного происхождения, которые могут ограничивать демиелинизацию, снижать нейровоспалительное состояние и снижать иммунную функцию. Исследования показали, что флавоноиды, такие как лютеолин ( 66 ) и EGCG (10 мкг / мл) ( 67 ), обеспечивают нейропротекцию, уменьшая нейровоспаление и повреждение аксонов. Кроме того, флавоноиды, такие как лютеолин, кверцетин и физетин в концентрациях 20–80 мкМ, способны уменьшать количество фагоцитозируемого макрофагами миелина, и таким образом могут предотвращать РС ( 68 ). При РС IL-1 в основном отвечает за активацию Т-клеток, а TNF-α в основном отвечает за демиелинизацию ( 69). Было обнаружено, что кверцетин контролирует иммунный ответ посредством контроля мононуклеарных клеток периферической крови IL-1 и TNF-α, выделенных от пациентов с РС ( 70 ). Потенциал флавоноидов в ограничении демиелинизации, уменьшении нейровоспаления и подавлении иммунной функции делает их выдающимися терапевтическими агентами при РС.

Рассеянный склероз	EGCG	10 мкг / мл	( 67 )
лютеолин	20–80 мкМ	( 68 )
кверцетин	20–80 мкМ	( 68 )
физетин	20–80 мкМ	( 93 )

Флавоноиды лютеолин и кверцетин подавляют EAE и предотвращают проникновение моноцитов в ЦНС.
(A и B) Животным, сенсибилизированным к acEAE (
n = 11), вводили внутрибрюшинно либо кверцетин (A, n = 11), либо лютеолин (B,n = 11) с 6 дня. Как кверцетин (A, ▪), так и лютеолин ( B, ▴) лечение задержалось и значительно уменьшило клинические симптомы acEAE по сравнению с контрольными группами, получавшими носитель (A и B, •).
(C) Иммуногистохимический анализ макрофагов ED1 + в спинном мозге животных, получавших носитель, кверцетин и лютеолин, на 14 день. Первоначальное увеличение 100, контрастирующее с гематоксилином.
(D) Количественная оценка ED1 + макрофаги у трех репрезентативных крыс из каждой группы лечения.
Данные представляют собой среднее ± SEM. *, P

Лютеолин устраняет клинические симптомы в КРЕА.
(A) животные с crEAE, получавшие внутрибрюшинное введение лютеолина (
n = 13, ▴) с 6-го дня, демонстрируют сниженные клинические признаки по сравнению с контрольными животными, обработанными наполнителем crEAE (
n = 13, •).
(B) Обработка животных с crEAE лютеолином в дозе 50 мг / кг (
n = 10, ▵) внутрибрюшинно после начала заболевания (с 15-го дня) быстро устраняла клинические симптомы по сравнению с животными, получавшими носитель (
n = 13, •), у которых развился тяжелый рецидивы.
(C) Лютеолин-обработанные животные показали пониженное количество ED1
+ макрофаги в спинном мозге.
Макрофагальные инфильтраты определяли количественно у трех представительных крыс из каждой группы лечения.
(D) Количество макрофагов, присутствующих в спинном мозге крыс, получавших носитель и лютеолин, коррелировало с наличием повреждения аксонов, определяемого накоплением АРР, и оценивали с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (P

Мы продемонстрировали, что флавоноид лютеолин существенно подавляет клинические симптомы и предотвращает рецидив при введении до или после начала заболевания. Лечение лютеолином привело к уменьшению воспаления и повреждения аксонов в ЦНС путем предотвращения миграции моноцитов через эндотелий мозга. Лютеолин влиял на миграцию, модулируя активность Rho GTPases, сигнальных преобразователей, участвующих в трансэндотелиальной миграции. Пероральное введение лютеолина также значительно уменьшало клинические симптомы.

Известно, что флавоноиды оказывают нейропротекторное действие, взаимодействуя с тканями мозга в нескольких местах. Нейропротективное действие пищевых флавоноидов включает их потенциал для защиты нейронов от окислительного стресса и повреждения нейронов благодаря их потенциалу в качестве антиоксидантов, способности подавлять нейровоспаление и возможность модулировать клеточные сигнальные пути. Флавоноиды являются хорошо известными антиоксидантами, и они могут защищать клеточные компоненты от окислительного стресса и, следовательно, снижать риск нейродегенеративных заболеваний, связанных с окислительным стрессом. Флавоноиды также защищают нейроны от некоторых нейротоксических лекарств, токсичность которых связана со стимуляцией окислительного стресса. Различные флавоноиды, такие как тангеретин ( 48 ), EGCG ( 42 ), генистеин ( 44)) и рутин ( 43 ) могут ослаблять вызванную 6-OHDA нейротоксичность при БП. Кроме того, индуцированная МРТР нейротоксичность также снижается с помощью EGCG ( 40 ) и кверцетина ( 37 ). Флавоноиды взаимодействуют не только благодаря своему антиоксидантному потенциалу в защите нейронов, но также модулируют различные пути передачи сигналов в клетках ( 3 ). Стало очевидным, что флавоноиды взаимодействуют с критическими нейрональными внутриклеточными сигнальными путями и способны оказывать нейропротекторное действие ( 11). Флавоноиды и их метаболиты могут оказывать модулирующее действие на клетки посредством воздействий на сигнальные пути протеинкиназы и липидкиназы. Ингибирующие или стимулирующие действия на этих сигнальных путях сильно влияют на функцию нейронов, изменяя состояние фосфорилирования молекул-мишеней и модулируя экспрессию генов ( 71 ). Важные пути передачи сигналов выживания клеток включают следующие: фосфатидилинозитол-3 киназа / Akt (PI3K / Akt), внеклеточная регулируемая сигналом протеинкиназа (ERK), протеинкиназа C (PKC) и пути гибели клеток p38 и c-Jun N- терминальная киназа (JNK). Различные флавоноиды взаимодействуют с этими путями и обеспечивают защиту от нейродегенерации ( рис. 1 ).

Модуляция путей нейронального выживания и гибели протеинкиназы флавоноидами.
Активация путей PI3K / Akt, ERK1 / 2 и PKC стимулирует выживание нейронов путем индукции генов просурвливания или антиапоптоза и ингибирования проапоптотических белков.
JNK и p38 являются стресс-активируемыми путями и вызывают гибель нейронов посредством активации c-Jun и других белков AP-1;
они приводят к апоптозу и гибели нейронов.
Кроме того, ингибирующее действие флавоноидов на пути JNK и p38, вероятно, будет нейропротекторным при наличии сигналов стресса.
Однако флавоноиды обладают нейропротекторными и нейромодулирующими свойствами и предотвращают функцию нейронов посредством ингибирующего и стимулирующего действия на этих сигнальных путях.
АР-1, активированный белок 1;
АР, антиоксидантный ответный элемент; ASK1,
регулирующая сигнал апоптоза киназа 1;
Bad, Bcl-xL / Bcl-2-ассоциированный промотор смерти;
Bax, BCL2-ассоциированный X-белок;
bcl-w, BCL2-подобный 2; bcl-xL, BCL2-подобный 1;
bcl-2, B-клеточная CLL / лимфома 2;
BDNF, нейротрофический фактор мозга;
CREBP, белок, связывающий элемент ответа cAMP;
ERK, внеклеточная сигнально-регулируемая протеинкиназа;
HO-1, гем-оксигеназы 1; JNK, c-Jun N-терминальная киназа;
Mdm2, мышиная двойная минута 2; Nrf2, NF-E2-связанный фактор 2;
PI3K / Akt, фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt; PKC, протеинкиназа С.
двойная минута мыши 2; Nrf2, NF-E2-связанный фактор 2;
PI3K / Akt, фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt; PKC, протеинкиназа С.
двойная минута мыши 2; Nrf2, NF-E2-связанный фактор 2;
PI3K / Akt, фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt; PKC, протеинкиназа С.

Было обнаружено, что флавоноиды, такие как EGCG ( 72 ) и гесперетин ( 73 ), экстракт черники, богатый флавоноидами ( 74 ), и флавоноид байкалеин ( 75 ) активируют пути PI3K / Akt, ERK и PKC. Активация путей этими флавоноидами оказывает благотворное влияние на выживание клеток за счет активизации антиапоптотических или просурвивающих генов, таких как B-клеточная лимфома 2 ( Bcl2 ), BCL2-like 2 ( Bclw ) и BCL2-like 1 ( BclxL ) ( 72 , 75 ); ингибирование проапоптотических белков (активация каспазы 9 и каспазы 3); и ингибирование апоптоз-регулирующей сигнал киназы 1 (ASK1) ( 73) и нетранскрипционное ингибирование BclxL / Bcl2 -ассоциированного промотора смерти ( Bad ), BCL2-ассоциированного Х-белка ( Bax ) и мышиной двойной минуты 2 ( M dm2 ) ( 72 ). Флавоноиды также оказывают защитное воздействие на выживание клеток благодаря механизмам, которые могут включать активацию фосфорилирования белка, связывающего элемент реакции cAMP (CREBP) ( 74 ), увеличение количества нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF) ( 74 ), и увеличение экспрессия белка, связанного с фактором транскрипции NF-E2 (Nrf2) / гемоксигеназы 1 (HO-1), и усиление транскрипционной активности элемента антиоксидантного ответа ( 75)). Стимулирующее действие всех этих флавоноидов может предотвращать нейродегенерацию и защищать функции мозга ( рис. 1 ).

JNK и p38 считаются путями гибели клеток, поскольку они прочно связаны с транскриптозависимой апоптотической передачей сигналов ( 76 ) посредством активации c-Jun ( 77 ) и других белков активированного белка 1 (AP-1), включая JunB и Джунд. Флавоноиды оказывают антиапоптотическое действие посредством ингибирования путей JNK и p38 ( рис. 1 ). Флавоноиды, такие как кверцетин ( 78 ), эпикатехин и 3′- O- метил-эпикатехин ( 79 ), и гесперетин и его структурные аналоги изорхамнетин и изосакуранетин ( 80)было обнаружено, что он ингибирует активность JNK. Кверцетин, гесперетин и его структурные аналоги изорхамнетин и изосакуранетин могут подавлять активность JNK и апоптоз, вызванный перекисью водорода ( 78 , 80 ). Эпикатехин и 3′- O- метил-эпикатехин также защищают нейроны от окислительного повреждения посредством механизма, включающего подавление JNK и его нижестоящих партнеров c-Jun и прокаспазы-3 ( 79 ). Существует очень мало исследований, которые предполагают, что флавоноиды модулируют передачу сигналов нейронов через путь р38. Путь р38 ингибируется генистеином ( 81 ) и экстрактом какао и его основным флавоноидным эпикатехином ( 82)). Genistein защищает нейроны от Aβ-индуцированной гибели клеток, предотвращая окислительный стресс, который, в свою очередь, ингибирует активацию p38, защищая нейроны от гибели клеток ( 81 ). Эпикатехин также является важным флавоноидом, который защищает от нейродегенерации, вызванной окислительным стрессом ( 82 ). Однако вышеупомянутые флавоноиды активируют или подавляют различные клеточные сигнальные пути и, таким образом, демонстрируют способность индуцировать морфологические изменения, которые оказывают непосредственное влияние на работу памяти и функцию мозга.

Предполагается, что нейровоспалительные процессы играют критическую роль в развитии различных нейродегенеративных заболеваний ( 83 ), в которых глиальные клетки играют значительную роль. Активированные глиальные клетки (микроглия и астроциты) приводят к выработке цитокинов и других медиаторов воспаления, которые могут способствовать апоптотической гибели клеток нейронов ( 84 ). Различные флавоноиды, такие как экстракты черники с высоким содержанием флавоноидов ( 85 ), лютеолин ( 86 ), кемпферол ( 87 ), вогонин, бакалеин ( 88 ), EGCG ( 89 ) и кверцетин ( 90 , 91)), было обнаружено, что они ингибируют продукцию провоспалительных медиаторов, таких как экспрессия NO, TNF-α, IL-1β и iNOS, экспрессия циклооксигеназы-2, активация NADPH-оксидазы и продуцирование активных форм кислорода. Все эти эффекты флавоноидов проявляются благодаря их способности непосредственно модулировать сигнальные пути клеток ( 3 ): например, ингибирование клеточных сигнальных каскадов, таких как p38 и ERK, посредством флавоноидов, которые контролируют экспрессию iNOS и TNF-α в активированных глиальные клетки ( 92 ). Кроме того, физетин ингибировал фосфорилирование р38 ( 93 ) Кроме того, fisetin уменьшал цитотоксичность стимулированной LPS микроглии по отношению к клеткам нейробластомы B35 в системе совместного культивирования. Эти результаты показывают, что физетин обладает сильной противовоспалительной активностью в микроглии мозга и может быть потенциальным терапевтическим средством для лечения нейровоспалительных заболеваний. Фисетин снижал цитотоксичность стимулированной ЛПС микроглии по отношению к клеткам нейробластомы В35 в системе совместного культивирования. Эти результаты показывают, что физетин обладает сильной противовоспалительной активностью в микроглии мозга и может быть потенциальным терапевтическим средством для лечения нейровоспалительных заболеваний. Фисетин снижал цитотоксичность стимулированной ЛПС микроглии по отношению к клеткам нейробластомы В35 в системе совместного культивирования. Эти результаты показывают, что физетин обладает сильной противовоспалительной активностью в микроглии мозга и может быть потенциальным терапевтическим средством для лечения нейровоспалительных заболеваний, а лютеолин ингибировал продукцию IL-6 посредством ингибирования пути JNK ( 94). Также было обнаружено, что флавоноиды предотвращают активацию транскрипционного фактора; например, кверцетин ослаблял нейровоспаление посредством механизмов, которые включали подавление транскрипции гена iNOS путем ингибирования NF-κB, который ответственен за транскрипцию iNOS ( 90 ). Таким образом, все эти молекулярные механизмы предполагают, что флавоноиды могут обладать терапевтическим потенциалом в поддержании оптимальной функции нейронов и нейрокогнитивных функций при различных нейродегенеративных заболеваниях.

Выводы

Пищевые добавки с флавоноидами показали несколько нейропротекторных действий в мозге, включая предотвращение токсичности в отношении различных нейротоксинов, уменьшение нейровоспалительного и окислительного стресса, а также способность улучшать память и улучшать когнитивные функции. Эти полезные эффекты на функцию мозга модулируются механизмами, которые включают взаимодействие с ключевым нейрональным сигнальным процессом, приводящим к экспрессии генов выживания и дифференцировки нейронов и подавлению генов, ответственных за нейродегенерацию. Таким образом, регулярное добавление в пищу продуктов, богатых флавоноидами, на соответствующей стадии нейродегенерации обещает стать естественным средством для предотвращения многих нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивных и других функций мозга.