Нанотехнологии при рассеянном склерозе

Нанотехнологии помогут лечить склероз

Международная группа ученых из Северо-западного университета в Чикаго приспособили специальные наночастицы из безопасной поли-лактогликолевой кислоты для целенаправленной доставки к определенным участкам организма лекарственных веществ. Считается. что такой метод позволит эффективно бороться с развитием аутоиммунных заболеваний, среди которых значатся рассеянный склероз и диабет 1 типа

Первые эксперименты, проведенные на лабораторных мышах, доказали высокую эффективность технологии. Грызунов, страдающих заболеванием, похожим на одну из разновидностей рассеянного склероза, удалось излечить и избавить от приступов на все 100 дней наблюдения. Это эквивалентно 7 годам человеческой жизни.

Новый метод лечения еще должен быть многократно испытан и проверен на безопасность. Тем не менее, ученые уверены в том, что на практике он может начать применяться в обозримом будущем.

Cенсация: наночастицы останавливают развитие рассеянного склероза

Прорыв в сфере нанотехнологий и рассеянного склероза: биорастворимые наночастицы становятся прекрасным средством скрытой поставки антигена, который обманывает иммунитет и останавливает его атаку на миелин, предотвращая развитие рассеянного склероза.

Успеха ученые из медицинского отделения Северо-западного университета добились на мышах.

Новая нанотехнология может применяться не только в случае с рассеянным склерозом, но и для лечения множества других иммунных заболеваний, включая диабет I типа, пищевые аллергии и аллергические заболевания воздушных путей, такие как астма.

При рассеянном склерозе иммунитет атакует миелиновую мембрану, которая изолирует нервные клетки в спинном мозге и оптическом нерве. Как только изоляция разрушается, электрические сигналы проводятся неэффективно, что приводит к разным симптомам, от частичной нечувствительности членов до полного паралича или слепоты. Примерно у 80% пациентов с рассеянным склерозом диагностируется повторная форма заболевания.

Нанотехнология не подавляет иммунитет целиком, как делают текущие методы лечения рассеянного склероза, которые приводят к росту восприимчивости пациентов к обычным инфекциям и повышенному риску развития рака. Когда наночастицы оснащаются миелиновыми антигенами и инъецируются мышам, иммунная система просто приходит в норму. Она перестает реагировать на миелин как на инородное тело и больше не атакует его.

„Святой Грааль — это развитие терапии, специфической для патологической иммунной реакции, в данном случае против нападения организма на миелин“, – добавил Миллер. „Наш метод перезагружает иммунитет так, что тот больше не атакует миелин, но при этом сохраняет нормальную функцию“.

Наночастицы, сделанные из легкопроизводимого и одобренного Управлением по контролю за лекарственными препаратами США вещества, были созданы профессором Лонни Ши.

„Это важный прорыв в сфере нанотехнологий, который демонстрирует возможность использования наночастиц для регуляции иммунитета“, – сказал Ши.

Результаты опубликованы в издании Nature Biotechnology.

Успеха ученые из медицинского отделения Северо-западного университета добились на мышах.

При рассеянном склерозе иммунитет атакует миелиновую мембрану, которая изолирует нервные клетки в спинном мозге и оптическом нерве. Как только изоляция разрушается, электрические сигналы проводятся неэффективно, что приводит к разным симптомам, от частичной нечувствительности членов до полного паралича или слепоты. Примерно у 80% пациентов с рассеянным склерозом диагностируется повторная форма заболевания.

Наночастицы, сделанные из легкопроизводимого и одобренного Управлением по контролю за лекарственными препаратами США вещества, были созданы профессором Лонни Ши.

„ Это важный прорыв в сфере нанотехнологий, который демонстрирует возможность использования наночастиц для регуляции иммунитета“, сказал Ши.

Результаты опубликованы в издании Nature Biotechnology.

Анонсы рубрики

Всего за два месяца ранее неизвестный коронавирус SARS-CoV-2 распространился по всей планете, заразив свыше 100000 людей, и это число неуклонно растет.

Осень – пора дождей, низких температур и ветра. Как бы хотелось отсидеться осенью дома, попивая чай с малиновым вареньем и читая любимую книгу, но, к сожалению, если вы работаете или учитесь, это невозможно.

Системная красная волчанка — серьезный недуг, который поражает иммунную систему. Его очень сложно выявить.

Благодаря солнечному свету в нашем организме вырабатывается витамин D, необходимый для здоровья, однако новое исследование солнечного света выявило еще одно его полезное воздействие.

Исследователи из университета Северной Каролины в Чапел Хилл, чтобы обойти защитные системы организма, использовали экзосомы — крошечные пузырьки белков и жира, вырабатываемые клетками.

Что происходит, если пациент нуждается в переливании крови, но в наличии нет крови необходимой группы и нет плазмы? Эту проблему ученые пытались решить многие годы, но од сих пор не нашли подходящее экономическое решение.

Ученые выявили белок, который может стать фокусным в развитии таргетированных терапий для облегчения серьезного воспаления, связанного с рассеянным склерозом, колитом и другими аутоиммунными расстройствами.

Новое исследование показало, что фактор некроза опухоли — регулирующий белок иммунитета, продвигающий воспаление — также помогает регулировать чувствительность к вкусу горечи.

С помощью новой методологии эпигенетического количественного анализа междисциплинарная команда исследователей во главе с Камило Фадулом не обнаружила корреляции между регулирующими Т-клетками и выживанием в микросреде опухоли или крови, даже с учетом хорошо известных прогностических факторов.

Новое исследование, проведенное учеными из университета Людвига Максимилианса, показало, что макрофаги способны эффективно заменять так называемые дендритные клетки в качестве инициаторов Т-клеткозависимых иммунных реакций.

Новое исследование идентифицировало ключевые молекулы, которые стимулируют иммунитет атаковать бактерии, которые вызывают туляремию. Результаты работы опубликованы в издании Nature Immunology.

В процессе борьбы с вирусными инфекциями или раковыми опухолями ключевое подразделение иммунитета — CD8 T-клетки — иногда теряет способность эффективно бороться с захватчиками.

Ученые из университета штата Вашингтон в Спокане обнаружили мозговой белок, который усиливает заживляющую силу сна и ускоряет выздоровление от гриппа.

Исследователи из университета Карнеги Меллон попытались выяснить, защищает ли человека от инфекций такая форма социальной поддержки и связи, как объятия. Оказалось, люди, которые много обнимались, реже страдали от различных инфекционных заболеваний, вызванных стрессом, а в случае болезни симптомы были менее выраженными.

Иммунные клетки, как выяснилось, играют ранее невыявленную роль в мозге, которая может способствовать тучности, согласно новому исследованию, проведенному учеными из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Ученые из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл впервые применили математические модели, чтобы выяснить, с какой силой иммунная система человека реагирует на инфекции и другие болезни.

Антитела, в изобилии встречающиеся у мышей и ранее считавшиеся неэффективными против инфекций, могут играть ключевую роль в контроле над иммунными реакциями и в предотвращении более серьезных форм аутоиммунных почечных заболеваний.

Депрессия, расстройства и тревожный невроз напрямую связаны с работой иммунной системы, выяснила группа из ученых под руководством Джорджии Хоудс из медицинской школы Икана при больнице Маунт Синай в США.

Ученые выяснили, что гельминтотерапия эффективна в лечении ряда заболеваний, включая рассеянный склероз и псориаз, ревматоидный артрит и волчанку.

Популярные новости медицины

Технология УЗИ в последние годы существенно прогрессировала. Группа акушеров и гинекологов утверждает, что ультразвук рентабельней и безопасней других методов визуализации для обследования женского таза и должен быть первоочередным методом, применяемым к пациентам с тазовыми симптомами.

Последнее время в городских поликлиниках фиксируется увеличение количества обращений к врачам-отоларингологам с жалобами на ухудшение слуха и боли в ушах. Как ни странно, за врачебной помощью к ЛОР-врачам обращаются в основном молодые люди, в возрасте от 16 до 22-25 лет. Как выяснилось, проблема со слухом у людей данной возрастной категории возникает в основном у учащихся, студентов дневных и вечерних отделений.

Результаты магнитно-резонансной томографии здорового мозга (слева) и пациента с рассеянным склерозом (справа). Фото: Jessica Wilson/Science Photo Library

Канадские медики сообщили о результатах клинических испытаний радикального подхода к лечению рассеянного склероза стволовыми клетками, пишет New Scientist. Предлагаемый ими метод можно назвать экстремальным. Представьте, что лечение или полностью избавит вас от болезни, или убьёт.

При рассеянном склерозе собственная иммунная система человека атакует организм, нападая на защитную миелиновую оболочку нервных волокон в головном мозге, спинном мозге и зрительном нерве. Очаги болезни постепенно разрастаются. Миелин выполняет роль электрической изоляции для электропроводных нервных волокон. Повсеместное нарушение изоляции приводит к нарушениям в передаче тока по электрической цепи во всём организме. Нервная система постепенно начинает сбоить, человека поражает слепота или паралич, и в конце концов нервная система полностью выходит из строя, что означает смерть.

Структура нейрона. Оранжевым цветом показана миелиновая оболочка

Рассеянный склероз возникает в молодом и среднем возрасте (15-40 лет). Причины возникновения заболевания врачам до конца неизвестны, но к настоящему времени обнаружено несколько факторов, которые коррелируют с появлением рассеянного склероза.

Расстояние от экватора (вероятно, связано со снижением выработки эндогенного и потребления экзогенного витамина D на территориях с меньшим количеством солнечного света), зона высокого риска — регионы севернее 30-й параллели на всех континентах.
Стресс.
Курение.
Вакцинация против гепатита В (несмотря на результаты научного исследования, Всемирная организация здравоохранения опубликовала заявление, что анализ имеющихся сведений не подтверждает гипотезу о том, что вакцинация против гепатита B увеличивает риск развития заболевания).
Низкий уровень мочевой кислоты.

Главной особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов.

От рассеянного склероза страдает около 20 миллионов человек в мире, чаще женщины, проживающие в более северных странах, таких как Канада и Россия, северные районы США.

Существующие медикаменты могут ослабить частоту или силу атак иммунной системы на миелиновую оболочку нервных клеток, но не устраняют болезнь и не действуют на некоторых пациентов.

Радикальный подход канадских медиков предполагает лечение болезни путём полного уничтожения существующей иммунной системы и её переустановки с помощью стволовых клеток. Стволовые клетки — особый вид клеток в организме, которые способны специализироваться самостоятельно или давать потомство в виде специализированных типов клеток. В данном случае их используют для создания новой иммунной системы.

Такой метод лечения предполагает, что болезнь должна полностью исчезнуть. Иммунная система прекращает атаки на организм. Более того, как показали клинические тесты, с годами организм человека способен перестроиться и устранить повреждения, нанесённые болезнью в предыдущие годы. То есть нервная система самовосстанавливается, так что к пациенту постепенно возвращается утерянные функции.

Несмотря на рискованный подход, результаты клинических испытаний внушают оптимизм. Например, одна из принимавших участие в эксперименте пациенток Дженнифер Молсон (Jennifer Molson) из канадской провинции Онтарио решилась на экспериментальное радикальное лечение 14 лет назад, когда болезнь достигла такой стадии, что девушка находилась под круглосуточным наблюдением врачей в больнице Оттавы, передвигаясь только на ходунках, с тростью или в инвалидном кресле. Когда её отпускали на выходные, то за девушкой ухаживал её парень, и она полностью полагалась на его помощь: он резал ей еду и кормил, одевал её и купал в ванной. То есть Дженнифер уже не могла жить нормальной полноценной жизнью без посторонней помощи. К моменту максимального развития болезни девушка потеряла контроль над мочевым пузырём и кишечником.

Пациенты с настолько тяжёлой формой рассеянного склероза согласятся на любое экспериментальное решение, даже очень рискованное. Поэтому Дженнифер Молсон стала одной из первых, кто принял участие в клинических испытаниях по полной переустановке иммунной системы. В 2002 году врачи начали уничтожать её иммунную систему. Она стала одним из 24 пациентов, которых отобрали для первого клинического теста этого экспериментального метода.

Интересно, что данный метод лечения рассеянного склероза был обнаружен совершенно случайно при лечении больных лейкемией, которые одновременно страдали от рассеянного склероза. Лейкемия (лейкоз) — злокачественное заболевание кроветворной системы, один из методов лечение которой предполагает извлечение клеток костного мозга с дальнейшим уничтожением иммунной системы человека при помощи интенсивной химиотерапии. Образец клеток костного мозга очищают от раковых клеток и возвращают в организм для создания новой, чистой иммунной системы. К удивлению врачей, такой метод перезапуска иммунной системы у некоторых пациентов вылечил не только лейкемию, но и рассеянный склероз.

Сегодня несколько медицинских центров в мире предлагают такое радикальное экспериментальное лечение рассеянного склероза при условии, что пациент страдает от тяжёлой формы заболевания и обычные лекарства не действуют. В случае, если у пациента болезнь средней тяжести, то врачи предлагают более мягкую форму химиотерапии, что уменьшает вероятность излечения заболевания.

Из 24 пациентов, которые приняли участие в канадском клиническом тесте, у 17 человек развитие болезни удалось остановить. Правда, переустановка иммунной системы далась им непросто: химиотерапия сопровождается потерей волос, выпадением ногтей, тошнотой, диареей, она вызывает бесплодие и раннюю менопаузу у женщин. Но самое опасное — это риск инфекции, когда у человека иммунная система полностью отсутствует в первые недели, а потом очень слаба. Именно из-за инфекции одному из пациентов пришлось пересаживать печень, и он умер из-за осложнений трансплантации.

Спустя 18 месяцев после начала лечения Дженнифер Молсон заметила первые физические улучшения, а уже через три года смогла вернуться к работе. К настоящему времени её жизнь полностью вернулась в нормальное русло, болезнь исчезла бесследно, и Дженнифер ничем не отличается от всех остальных здоровых людей. По выходным она катается на лыжах и гребёт на каяке. В будние дни Дженнифер трудится научным сотрудником в той самой больнице Оттавы, где раньше находилась в качестве неизлечимо больного пациента.

Научная работа с результатами клинических тестов в Канаде опубликована 8 июня 2016 года в журнале The Lancet (doi: 10.1016/S0140-6736(16)30169-6, pdf). Это первая в мире научная работа, которая описывает успешное лечение рассеянного склероза с долговременным положительным эффектом без использования специальных медикаментов.

В первой таблице приведены данные о 24 пациентах, которые подверглись процедуре замены иммунной системы между октябрём 2001 года и декабрём 2009 года.

Ни у одного пациента не отмечено рецидивов болезни после лечения стволовыми клетками. Всего проведено 314 процедур МРТ (отмечены штрихами на правой диаграмме), среднее время слежения за пациентами после лечения составляет 6-7 лет. Крестик означает смерть пациента, звёздочка — цензура научного исследования, когда пациент впоследствии получил дополнительное альтернативное, экспериментальное или ненадёжное лечение, так что его исключили из выборки.

Дженнифер Молсон на разных этапах восстановления после лечения

На данный момент реальная смертность при лечении составляет 1% (не 4%, как в этом клиническом тесте на 24 пациентах). Сейчас врачи хотят опробовать другой вариант химиотерапии, который с меньшей вероятностью вызовет осложнения на печень. Возможно, смертность удастся снизить. Можно попробовать и менее радикальные варианты химиотерапии, чтобы найти баланс между эффективностью и токсичностью, говорят эксперты.

Прорыв в сфере нанотехнологий и рассеянного склероза: биорастворимые наночастицы становятся прекрасным средством скрытой поставки антигена, который обманывает иммунитет и останавливает его атаку на миелин, предотвращая тем самым развитие рассеянного склероза. Успеха ученые из медицинского отделения Северо-западного университета добились на мышах.

Новая нанотехнология может применяться не только в случае с рассеянным склерозом, но и для лечения множества других иммунных заболеваний, включая диабет I типа, пищевые аллергии и заболевания воздушных путей, такие как астма.

При рассеянном склерозе иммунитет атакует миелиновую мембрану, которая изолирует нервные клетки в спинном мозге и зрительном нерве. При разрушении изоляции возникает сложность при проведении электрических сигналов, что в результате приводит к разным симптомам от частичного онемения конечностей до полного паралича или слепоты. Примерно у 80% пациентов с рассеянным склерозом наблюдается рецидив.

Наночастицы не подавляют иммунитет целиком, как это происходит при современных методах лечения рассеянного склероза, в результате которых наблюдается рост восприимчивости пациентов к инфекциям, а также рост рисков развития рака. Когда же к наночастицам присоединяют миелиновый антиген и вводят мышам внутривенно – иммунная система приходит в норму. Она перестает реагировать на миелин как на инородное тело и больше не атакует его.

Эффективная замена лейкоцитов

Наночастицы были разработаны Лонни Ши, профессором инженерной биологии факультета инженерии и прикладной науки им. Маккормика Северо-Западного университета.

Метод исследования представляет собой такой же подход, который на данный момент тестируется в клиническом исследовании на пациентах, страдающих рассеянным склерозом I и II степени– но с одним ключевым расхождением: для того, чтобы доставить антиген в исследовании используются лейкоциты пациента – весьма затратная и трудоемкая процедура. Цель нового исследования заключалась в том, чтобы узнать, будет ли результат использования наночастиц в качестве доставки антигена столь же эффективен, как и при использовании лейкоцитов.

Наночастицы сделаны из легко производимого вещества, одобренного управлением по контролю за продуктами и лекарствами, полимера под названием Поли (сополимер лактида с гликолидом), содержащего молочную и гликолевую кислоту, каждая из которой является естественным метаболитом в теле человека. Поли сополимер лактида широко применяется в производстве рассасывающихся хирургических нитей.

Ши отметил тот факт, что Поли одобрен управлением по контролю за продуктами и лекарствами для применения в других областях и, следовательно, должен способствовать тому, чтобы в исследовании принимали участие сами пациенты. Ученые протестировали наночастицы различных размеров и обнаружили, что частицы размером 500 нанометров показали наиболее высокий иммуномодулирующий эффект.

У наночастиц есть множество преимуществ: их можно без всяких сложностей произвести в лаборатории и задать определенные стандарты для дальнейшего производства, при этом наночастицы могут значительно удешевить возможную терапию, а также сделать ее более доступной для всех слоев населения.

На данный момент Ши и Миллер также занимаются тестированием наночастиц в качестве средства лечения диабета I типа и болезней дыхательных путей, таких как астма. В своем исследовании, ученые присоединили к наночастицам антиген миелина и ввели их мышам внутривенно. Частицы поступили в селезенку, осуществляющую фильтрацию крови и способствующую распределению стареющих и умирающих клеток крови.

В селезенке частицы были поглощены макрофагами, одним из типов клеток иммунной системы, которые затем поместили антигены на поверхность клетки. Иммунная система распознала наночастицы как умирающие кровяные клетки и не отреагировала на них как на инородное тело. Это создало своего рода толерантность иммунной системы по отношению к антигену путем прямого торможения активности Т-лимфоцитов, реагирующих на миелин и увеличения числа регуляторных Т-лимфоцитов, которые затем уменьшили аутоиммунную реакцию.

Сторонник исследования Кристин Келли, глава отдела научных открытий и технологий Национального института биомедицинской визуализации и инженерии при Национальном институте здравоохранения подчеркивает, что ключевым моментом является то, что антиген/подход по введению подобной устойчивости, основанный на применении частиц, является выборочным и целенаправленным. По сравнению с распространенной практикой подавления иммунитета, которая на сегодняшний день используется как терапия аутоиммунных заболеваний, этот новый процесс не прекращает работу всей иммунной системы.

Проект исследования получил поддержку со стороны Фонда по восстановлению миелина, а также поддержу Национального института биомедицинской визуализации и инженерии при Национальном институте здравоохранении и Фонда изучения диабета у детей.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

T25-FW: −20%;

9-HPT: −20%;

субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

Читайте также: