Бета блокаторы болезнь паркинсона

Общие принципы. Поскольку на данный момент нейропротекторный потенциал ни одного средства при БП убедительно не доказан, лечение основывается главным образом на симптоматическом действии противопаркинсонических средств, которые принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений заболевания приводит к ограничению жизнедеятельности пациента.

Лечение начинается с монотерапии. Если препарат оказался неэффективным (нет регресса симптоматики в течение месяца после достижения оптимальной дозы) или плохо переносится, его заменяют средством той же или другой фармакологической группы. При выборе препарата и его дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему под­держивать бытовую и профессиональную активность. При частичном эффекте (недостаточное улучшение функций) к принимаемому препарату последовательно добавляют лекарственные средства иной фармакологической группы.

Принципы выбора противопаркинсонического препарата. Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функ­ций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (табл.).

Таблица Выбор препарата для начального лечения болезни Паркинсона

У лиц моложе 50 лет при умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы (МАО) типа В (селегилин), амантадин, антихолинергические сред­ства (тригексифенидил, бипериден).

Лечение предпочтительнее начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов, которые хотя и не позволяют достичь того же уровня симптоматического контроля, как препараты леводопы, способны обеспечить поддержание уровня жизнедеятельности пациентов в течение длительного времени, отсрочить назначение леводопы и тем самым развитие осложнений долгосрочной терапии леводопой (уровень А). Индивидуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности, и избежать побочного действия (уровень С). Неэрголиновые агонисты (пирибедил, прамипексол) ввиду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин).

Лечение пирибедилом начинают с дозы 50 мг 1 раз в день (днем или вечером — после основного приема пищи), в дальнейшем суточную дозу увеличивают на 50 мг 1–2 раза в неделю — до достижения необходимого эффекта, но не выше 250 мг/сут (50 мг 5 раз в день). Лечение прамипексолом начинают с дозы 0,125 мг 3 раза в день (после еды), затем еженедельно дозу последовательно увеличивают до 0,25 мг 3 раза в день, 0,5 мг 3 раза в день, при недостаточном эффекте — до 1 мг 3 раза в день и 1,5 мг 3 раза в день (максимальная доза — 4,5 мг/сут). Лечение бромокриптином начинают с дозы 2,5 мг 3 раза в день, в дальнейшем ее еженедельно последовательно увеличивают до 5 мг 3 раза в день, 7,5 мг 3 раза в день, 10 мг 3 раза в день, 10 мг 4 раза в день (максимальная доза — 40 мг/сут). При появлении тошноты в период титрования назначают домперидон. При неэффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы (уровень С).

Антихолинергические средства показаны при наличии выраженного тремора покоя и сохранности нейропсихологических функций (уровень С). Хотя у этой категории лиц они могут применяться в качестве средств первого выбора, более целесообразно их добавление к агонисту дофаминовых рецепторов, если последний не обеспечивает достаточного подавления тремора. Лечение тригексифенидилом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут). Лечение бипериденом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут).

Лечение амантадином начинают с дозы 100 мг 2 раза в день, при недостаточном эффекте она может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день, в дальнейшем — до 100 мг 4–5 раз в день (максимальная доза — 500 мг/сут). Лечение селегилином начинают с дозы 5 мг утром, через 1 нед ее увеличивают до 5 мг 2 раза в день.

Если указанные препараты и их комбинация в максимально переносимых дозах не обеспечивают адекватного состояния двигательных функ­ций и социальной адаптации больных, назначают препарат, содержащий леводопу (стандартный препарат или препарат с замедленным высвобождением) в минимальной эффективной дозе (уровень А).

У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности нейропсихологических функций лечение начинают с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Если максимальные переносимые дозы одного из этих препаратов не обеспечивают достаточного функ­ционального улучшения, к нему последовательно добавляют по указанным выше схемам один из следующих препаратов: селегилин, амантадин или холинолитик (при наличии тремора покоя). Больным после 65 лет тригексифенидил и другие антихолинергические сред­ства не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов (уровень В). При недостаточной эффективности к комбинации из двух-трех указанных выше препаратов добавляют средство, содержащее леводопу, в минимальной эффективной дозе (200–400 мг/сут).

У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и/или возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта, лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Для лечения могут быть использованы как стандартные препараты, так и препараты с замедленным высвобождением. Если небольшие дозы леводопы (200–400 мг/сут) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно добавляют по указанным выше схемам следующие препараты: агонист дофаминовых рецепторов, амантадин, селегилин.

У лиц старше 70 лет лечение следует начинать со средств, содержащих леводопу. Для лечения могут применяться как стандартные препараты, содержащие леводопу, так и препараты с замедленным высвобождением (уровень В).

Другие меры. Поскольку дофаминергические препараты у больных с глау­комой могут повысить внутриглазное давление, перед их назначением у всех пациентов старше 40 лет следует измерить внутриглазное давление. В дальнейшем его измерение проводят после подбора противопаркинсонической терапии (обычно на втором месяце лечения) либо при появлении жалоб на ухудшение зрения. Больным с запорами и другими проявлениями нарушения моторики желудочно-кишечного тракта показана диета с высоким содержанием пищевых волокон (уровень С); при снижении массы тела показана диета с повышенным содержанием белковых продуктов, а также продуктов, богатых витаминами и микроэлементами (уровень С); для подбора диеты назначается консультация врача-диетолога.

При ограничении подвижности и наличии скелетно-мышечных болей показано проведение лечебной физкультуры, включающей упражнение на растяжение мышц, поддержание гибкости и тренировку координации движений (уровень С), физиотерапии (уровень С), рефлексотерапии (уровень С); в связи с этим назначаются консультации врача лечебной физкультуры, физиотерапевта, рефлексотерапевта. Больному рекомендуется посильная двигательная активность с ежедневными занятиями лечебной гимнастикой, по показаниям — занятия с логопедом. В зависимости от тяжести двигательных расстройств больной может продолжать прежнюю работу, перейти на более легкую, изменить условия работы (неполный рабочий день). При стойкой утрате трудоспособности больному определяется группа инвалидности (вопросы трудоспособности определяются МСЭК).

Алгоритм лечения БП представлен на рисунке.

Рисунок. Алгоритм лечения болезни Паркинсона

Общие принципы лечения. Инди­видуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности или поддержания повседневной активности, и избежать побочного действия. При необходимости для усиления эффекта противопаркинсонической терапии проводятся следующие мероприятия.

• Увеличение дозы принимаемого препарата - при необходимости до максимального рекомендуемого уровня.
• Замена препарата, не оказавшего терапевтического эффекта в максимальной дозе или вызвавшего неприемлемое побочное действие даже в минимальной терапевтической дозе, препаратом из той же или другой фармакологической группы. Замена препарата одной группы на препарат другой группы (например, холинолитика, амантадина или селегилина на агонист дофаминовых рецепторов) производится путем постепенной отмены принимавшегося ранее препарата с параллельным титрованием дозы вновь назначенного средства до получения эффекта. Во избежание рикошетного усиления симптоматики следует избегать внезапной отмены любого противопаркинсонического препарата, даже если он не оказывал видимого эффекта. Замена принимаемого препарата на иной препарат этой же группы (например, одного агониста дофаминовых рецепторов на другой либо препарата леводопы с одним ингибитором ДОФА-декарбоксилазы - например, карбидопой, на препарат леводопы с другим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (например, бенсеразидом - или наоборот).
• Добавление к ранее назначенному средству, оказавшему частичный эффект, препарата другой группы с переходом от монотерапии к комбинированной терапии (например, к агонисту дофаминовых рецепторов можно добавить малые дозы леводопы - или наоборот).
• Назначение дополнительных средств, воздействующих на отдельные симптомы (например, дрожание или депрессию).

Особенности лечения больных с тремором. При выраженном дрожательном гиперкинезе, нарушающем функции конечностей, особенно если он имеет постурально-кинетический компонент, к противопаркинсоническим средствам при отсутствии противопоказаний добавляют пропранолол (уровень В). Лечение пропранололом начинают с дозы 10 мг 3 раза в день. В дальнейшем дозу последовательно увеличивают не чаще чем 1 раз в неделю до 20 мг 3 раза в день, 40 мг 3 раза в день, 40 мг 4 раза в день (максимально до 320 мг/сут в 3–4 приема). При наличии противопоказаний к применению пропранолола (брадиаритмия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов), непереносимости или неэффективности препарата назначают примидон (уровень С). Первоначально препарат назначают в дозе 31,25 мг на ночь, затем дозу последовательно увеличивают 1 раз в 7–10 дней до 62,5 мг на ночь, 125 мг на ночь, 250 мг на ночь (максимально до 750 мг/сут в 2–4 приема или однократно на ночь).

Если пропранолол вызвал недостаточное улучшение, то к нему добавляют примидон в указанных дозах (уровень С). Клоназепам может быть добавлен к пропранололу или примидону при наличии выраженного кинетического компонента тремора (уровень С). Клоназепам первоначально назначают в дозе 0,5 мг на ночь, затем 1 раз в 7–10 дней дозу последовательно увеличивают до 0,5 мг 2 раза в день, 1 мг 2 раза в день, 2 мг 2 раза в день, пока не будет достигнуто существенное ослабление дрожания. При выраженном треморе может быть также использован клозапин в дозе 12,5–50 мг/сут (уровень В).

Особенности лечения больных с аффективными нарушениями. При наличии аффективных нарушений назначается консультация врача-психотерапевта для решения вопроса о целесообразности проведения аутогенной тренировки или других методов психотерапии. При наличии депрессии у больных без выраженных нарушений познавательных функций лечение следует начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил), способных корригировать легкую депрессивную симптоматику, или их сочетания с малыми дозами леводопы (уровень В). При выраженной депрессивной симптоматике после консультации с психиатром показано назначение одного из следующих антидепрессантов: амитриптилин (25–150 мг на ночь), имипрамин (50–150 мг/сут), циталопрам (20–40 мг/сут), флуоксетин (20–40 мг/сут), сертралин (50–100 мг/сут), пароксетин (10–20 мг/сут), миртазапин (7,5–30 мг/сут), венлафаксин (75–225 мг/сут). После получения лечебного эффекта продолжительность назначения антидепрессанта в эффективной дозе должна быть не менее 6 мес (уровень С).

Продолжение читайте в следующем номере.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Препараты, используемые при паркинсонизме. Для лечения акинетико-ригидного синдрома применяются в основном препараты двух групп: 1) оказьгоающие центральное холино-литическое действие (циклодол, норакин, амедин, тремарит, тропацин, беллазон, динезин) и 2) усиливающие функции дофаминергических систем мозга (леводопа, мидантан и комбинированные лекарства — наком, синемет, мадопар). Применение этих препаратов патогенетически обосновано, так как они выравнивают нарушенное при паркинсонизме равновесие между холинергической (активность которой повышена) и дофаминергической (активность ее понижена) системами в подкорковых узлах.

Лечение чаще всего начинают с относительно более мягко действующих холинолитических препаратов, а затем переходят к назначению препаратов, влияющих на дофаминергиче-ские системы или на комбинированные схемы лечения.

Все названные противопаркинсонические лекарства уменьшают общую скованность, мышечную ригидность, слюнотечение и в меньшей мере влияют на тремор, потоотделение и сальность кожи. Применяются они обычно непрерывно и длительно.

Холило литические препараты. Циклодол (артан, паркопан, паркинсан, ромпаркин) — одно из самых широко используемых противопаркинсонических средств.

Тремарит (тремарил) оказывает благоприятное влияние на тремор и другие симптомы паркинсонизма. Тропацин применяется для лечения паркинсонизма и для коррекции акинетико-ригидного синдрома, развивающегося как осложнение от применения нейролептиков, для снижения мышечного тонуса при спастических параличах.

Беллазон — комплексный препарат, сочетающий холинолитическое и адреномиметическое действия. Динезин (депаркин, дипаркол) по химическому строению близок к аминазину, обладает холинолитической, антигистаминной и ганглиоблокирующей активностью.

Противопаркинсонические холинолитические препараты не назначают при глаукоме. Появление побочных явлении (сухости во рту, головокружения, учащения пульса, двигательного возбуждения, эритематозной сыпи) требует уменьшения дозы препарата, а при значительной их выраженности—отмены с переходом на другой препарат.

Препараты, влияющие на дофаминергичеекие системы мозга; Леводопа (л е в о п а, 1-дофа, допафлекс) уменьшает в первую очередь гипокинезию и ригидность, позднее уменьшается тремор.

Наком (синемет) состоит из леводопы и ингибитора периферического декарбоксилирования карбидопы. Препарат переносится лучше, чем леводопа, но больные, получавшие ранее 1-дофа, должны до начала лечения накомом прекратить не менее чем за 12 ч прием 1-дофа. Эти требования относятся и к мадопару (состоит из леводопы и ингибитора периферического декарбоксилирования бенсеразида в соотношении 4:1).

Препараты, влияющие на дофаминергичеекие системы мозга, не следует применять при закрытоугольной глаукоме; при остальных формах глаукомы препараты назначают под контролем внутриглазного давления. При появлении побочных явлений (тошнота, головная боль, гиперкинезы, сердечные аритмии, ортостатическая гипотония) следует уменьшить дозу препарата, принимать его строго после еды. Если нарушения сохраняются, то необходимо перейти на прием других противопаркинсонических лекарств.

При болезни Паркинсона применяют мидантан (амантадин, симметрел). Противопаркинсоническим действием обладают препараты бромокриптин (парлодел) и фузарат-кальций.

Препараты, применяемые при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулопатиях. К ним относятся лекарства, улучшающие общую и мозговую гиподинамику, снижающие артериальное давление, оказывающие плазмозамещающее и спазмолитическое действие, влияющее на свертывание крови. Среди большого количества таких средств предпочтительнее назначение препаратов, оказывающих наиболее мягкое и патогенетически обоснованное действие при минимальных побочных явлениях: строфантин К, гептамил, анаприлин (индерал), фёнигидин (коринфар), папаверин, дибазол, раунатин, эуфиллин, ксантиола никотинат (компламин), пентоксифиллин (трентал), циннаризин (стугерон), ангинин, фуросемид (лазикс), спиронолактон (альдактон), реоглюман, этамзилат (дицинон), гепарин, стрептодеказа и др.

Отмену препаратов, особенно гипотензивных и антикоагулянтов, следует производить постепенно, снижая дозу в течение 3—10 дней.

Статья на тему Препараты при паркинсонизме

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D₁, D₂ дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

На российском рынке есть следующие препараты:

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Механизм действия

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Безопасность

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Механизм действия

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В