Патогенетически обоснованным средством для лечения диабетической полиневропатии

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания нервной системы, диабетическая полинейропатия, сахарный диабет, витаминотерапия, неврология

Сахарный диабет (СД) – тяжелое хроническое заболевание, приводящее к резкому снижению качества жизни больных. Всего в мире зарегистрировано около 366 млн человек, страдающих СД [1]. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), число больных СД среди взрослого населения в возрасте от 20 до 79 лет увеличится и составит, по данным различных источников, от 439 млн [2] до 522 млн [1] человек к 2030 г.

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – поражение периферической нервной системы, являющееся одним из наиболее часто диагностируемых осложнений сахарного диабета (СД). Уже на момент постановки диагноза СД 2 типа клинические признаки нейропатии выявляются у 10% пациентов, а через 5–10 лет – уже у 50% [3]. Это обусловлено тем, что долгое время заболевание протекает бессимптомно, с момента появления нарушений углеводного обмена проходит 5–7 лет, и на протяжении этого периода пациент пребывает в состоянии хронической гипергликемии.

Этиология и патогенез ДПН

При кажущейся простоте и изученности основных аспектов этиологии и патогенеза ДПН механизм ее развития неясен. Известно, что основным патогенетическим фактором ДПН является гипергликемия. Гипергликемия, недостаток инсулина и С-пептида запускают каскад метаболических и сосудистых нарушений (рис. 1) [4]. Наиболее распространенными являются следующие теории патогенеза ДПН:

• полиоловый путь утилизации глюкозы, приводящий к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы, активизации протеинкиназы С, истощению миоинозитола и угнетению Na+-К+-АТФазы;
• недостаточность миоинозитола – в результате усиленного поступления глюкозы внутрь нейронов транспорт миоинозитола в клетку конкурентно ингибируется, снижается активность Na+-К+-АТФазы, что приводит к внутринейрональной аккумуляции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, уменьшению числа глиальных клеток аксонов и в итоге к дегенерации периферических нервов;
• прямое глюкозотоксическое действие – глюкоза в высоких концентрациях способна вступать в реакции без участия ферментов со свободными аминогруппами, включая белки периферических нервов, что приводит к нарушению их проводящей функции;
• нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот омега-6 ряда (дигомо-гамма-линоленовой и арахидоновой), что приводит к ослаблению эндоневрального кровотока;
• оксидативный стресс, в результате которого происходит образование свободных радикалов. Патологическое действие последних проявляется в повреждении структуры и нарушении функции биологических мембран. Реактивные формы кислорода способствуют появлению дисбаланса энергетического обмена и развитию эндоневральной гипоксии. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов;
• повреждение мелких кровеносных сосудов – согласно так называемой сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при СД, а развившиеся в результате этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного стресса;
• снижение соотношения инсулин/С-пептид – результаты исследований показали влияние С-пептида на активность Na+-K+-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных СД 1 типа;
• иммунологический механизм – выработка организмом антител к инсулину, вызывающих комплементнезависимый, кальцийзависимый апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон.

На развитие ДПН помимо гипергликемии может влиять и гипогликемия. Данные ряда исследований показывают, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [5].

Методы диагностики и лечения ДПН

Принципы диагностики и лечения ДПН в современной клинической практике были изучены и проанализированы по результатам анкетирования двух групп врачей-курсантов, проходивших обучение в рамках циклов общего усовершенствования (первая группа) и первичной специализации (вторая группа) на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО (табл. 1). Результаты опроса врачей были сопоставлены с данными анкетирования пациентов с СД 2 типа (табл. 2). Выявленные между двумя группами врачей существенные различия в частоте диагностики ДПН обусловлены клиническим опытом, объемом теоретических знаний и степенью владения профессиональными навыками.

Результаты анкетирования больных СД показали, что из всех осложнений диабета по значимости, влиянию на качество жизни и другим показателям пациенты ставят на первое место ДПН. Наиболее тяжело переносят проявления диабетической полинейропатии пациенты с ожирением и варикозной болезнью вен нижних конечностей, а также другими заболеваниями, сопровождающимися болевым синдромом. Именно наличием при ДПН выраженного болевого синдрома и страхом ампутации обосновали свою позицию большинство респондентов. На втором месте пациенты назвали диабетическую ретинопатию ввиду потенциальной опасности развития нарушений зрения и высокого риска последующей слепоты. В отличие от пациентов, врачи самым серьезным осложнением диабета считают развитие сердечно-сосудистой патологии (рис. 2).

При анализе назначаемой терапии СД отмечено, что специалисты, имеющие клиническую практику по эндокринологии и/или диабетологии, в комплекс терапевтического воздействия не включали пероральные сахароснижающие препараты, в отличие от врачей с малым стажем работы. Это можно объяснить тем, что врачи с большим стажем считают достижение нормогликемии у пациентов с СД аксиомой, не требующей особого указания в анкете.

Важно отметить, что, согласно данным опроса пациентов, большинство больных СД получают терапию современными сахароснижающими препаратами или инсулином, и только 2% пациентов лечатся немедикаментозными методами (диетотерапия и дозированная физическая нагрузка). Данные анкетирования пациентов также показали, что большей части больных СД проводится терапия ДПН, однако у 51% опрошенных ее кратность составляет 1 курс лечения в 12 месяцев. Этого недостаточно, принимая во внимание то, что у многих пациентов уже на момент верификации диагноза СД выявляются макро- и микрососудистые нарушения, а также начинающееся поражение нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе, а при развернутой клинической картине – ДПН. Следует подчеркнуть, что существенным недостатком терапии пациентов с впервые выявленным СД является назначение только сахароснижающей терапии, без патогенетически обусловленного лечения начальных, доклинических проявлений ДПН.

В настоящее время в России используются два подхода к лечению больных с диабетической полиневропатией: патогенетическая и симптоматическая терапия. Патогенетическая терапия направлена на снижение не только невропатических симптомов, но и на улучшение невропатического дефицита, приводящего к развитию диабетической стопы. Патогенетическое лечение включает назначение альфа-липоевой кислоты (например, Октолипен), комбинированных препаратов витаминов группы B (например, Комбилипен табс) и препаратов на основе гемодеривата. Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию основных проявлений ДПН, наиболее часто назначаются анальгетики, снимающие невропатическую боль. С учетом анализа литературных данных, а также результатов проведенного анкетирования врачей и пациентов можно сделать вывод, что идеальный препарат для лечения диабетической полинейропатии должен обладать следующими свойствами:

• воздействие на основные звенья патогенеза ДПН;
• положительное влияние на показатели углеводного обмена;
• хорошая изученность (степень доказательности класса А или В);
• анальгетическое действие;
• удобство в применении;
• фармакоэкономические преимущества.

Соответствие вышеуказанным требованиям применяющихся в лечении ДПН лекарственных средств рассмотрено на примере уникального перорального препарата нового поколения, содержащего витамины группы В, Комбилипен табс и препарата альфа-липоевой кислоты Октолипен.

Комбилипен табс в терапии ДПН

Действие компонентов препарата Комбилипен табс на основные звенья патогенеза ДПН

Бенфотиамин является жирорастворимой формой витамина В1, вследствие чего его биодоступность составляет порядка 100%, в отличие от водорастворимого тиамина, проникновение которого через мембраны клеток ограничено. Бенфотиамин проникает внутрь нейронов эквивалентно принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации, и непосредственно влияет на метаболические процессы в нервной клетке. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин превращается в кофермент тиаминдифосфат, обеспечивающий энергоснабжение нервных клеток. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в 10 раз выше водорастворимых соединений тиамина и составляет 250%, тогда как последних – только 25% [6]. Исследования [7–9] показали, что бенфотиамин блокирует все четыре пути альтернативного метаболизма глюкозы и повреждения клеток-мишеней при СД: активацию протеинкиназы С, образование продуктов неэнзиматического гликирования, гликозаминовый и полиоловый пути, что является его дополнительным преимуществом по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД – ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из этих путей [10].

Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов, гемопоэзе, оказывает непосредственное влияние на функционирование центральной и периферической нервной системы за счет передачи нервных импульсов в синапсах, регуляции торможения в ЦНС, участвует в транспорте фосфолипидов клеточных мембран, в синтезе катехоламинов.

Цианокобаламин (витамин В12) является водорастворимым витамином, участвующим в гемопоэзе (способствует созреванию эритроцитов), в процессах трансметилирования, переносе водорода, образовании метионина, нуклеиновых кислот, холина, креатина. Оказывает положительное влияние на функцию печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови.

Комплекс витаминов группы B (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) может оказывать антиноцицептивное действие, что было продемонстрировано в ряде исследований [11]. Возможными точками воздействия являлись непосредственно болевые рецепторы, чувствительность которых изменяется под влиянием различных тканевых гормонов (брадикинина) и нейропептидов [12]. Сенсибилизация болевых рецепторов может проявляться как воспалительная гипералгезия (повышенная болевая чувствительность, которая в ряде случаев у больных СД выражается в появлении парестезий, например, при надевании носков, колготок, обуви и т.д.). В данном случае можно предположить наличие взаимосвязи боли с гиповитаминозом витамина B, так как недостаток тиамина и пиридоксина сопровождается симптомами воспаления кожи и слизистых оболочек. Кроме того, в стволе головного мозга находятся несколько участков, которые через нисходящие проводящие пути в спинном мозге осуществляют тормозящее влияние на вторичный нейрон и таким образом вызывают снижение болевой чувствительности у больных СД.

Влияние на углеводный обмен

Доказано, что витамин В1 в виде тиаминпирофосфата является составной частью минимум четырех ферментов, участвующих в промежуточном обмене веществ. Это две сложные ферментные системы: пируват- и альфа-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы, катализирующие окислительное декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетоглутаровой кислот (ферменты пируватдегидрогеназа, альфа-кетоглутаратдегидрогеназа) [15]. Центральным звеном действия витамина В1 в регуляции обмена углеводов является действие на фермент транскетолазу (ТК; Д-седогептулозо-7-фосфат, Д-глицеральдегид-3-фосфат гликольальдегидтрансфераза, К.Ф. 2.2.1.1.) – ключевой тиаминзависимый фермент неокислительной ветви пентозофосфатного пути (ПФП). Принимая во внимание многообразие осложнений сахарного диабета, необходимо отметить, что пиридоксина гидрохлорид играет важную роль в обмене гистамина. Он способствует нормализации липидного обмена.

Доказательная база

Только запрос в Интернете публикаций по витамину В1 выдает более 9000 находок, витамину В6 – более 5000, витамину В12 – более 7000.

Безопасность применения препарата Комбилипен табс

При назначении комбинированных препаратов всегда необходимо учитывать безопасность дозировок каждого из компонентов, входящих их в состав. Комбилипен табс содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) в терапевтической дозе 100 мг, что даже при трехкратном приеме не превышает максимально допустимую суточную дозу, в отличие от препаратов предыдущего поколения. По данным ряда авторов, максимально допустимой суточной дозой витамина В6 считается 500 мг/сут [16], а эффективной при лечении ДПН – более 200 мг/сут [17]. Передозировка витамина В1 возникает крайне редко, в основном при парентеральном введении препарата. Витамин В12 содержится в препарате Комбилипен табс в физиологической дозе. Таким образом, можно сделать вывод, что Комбилипен табс обладает сбалансированным качественным и количественным составом, что обеспечивает безопасность его применения, в отличие от препаратов предыдущего поколения.

Фармакоэкономические преимущества

Препарат Комбилипен табс выпускается в таблетированной форме (№ 30 и № 60). Стоимость месячного курса лечения в 2 раза меньше, чем у других аналогичных по составу лекарственных средств.

Октолипен в терапии ДПН

Действие на основные звенья патогенеза ДПН и углеводный обмен

Альфа-липоевая кислота – мощный естественный липофильный антиоксидант, обладает анти-атеросклеротическим действием, способствует нормализации углеводного и липидного обмена, являясь важным коэнзимом пируватдегидрогеназного комплекса [18]. Это вещество способно связывать свободные радикалы, тем самым предупреждая развитие нейроваскулярных нарушений. Таким образом, альфа-липоевая кислота является патогенетически обоснованным средством для лечения ДПН.

Доказательная база

Эффективность и безопасность альфа-липоевой кислоты доказаны результатами многочисленных рандомизированных исследований, где применялись ее различные лекарственные формы (растворы для внутривенного введения и таблетки), дозы, схемы лечения и т.д. (табл. 3) [19–24]. В ряде исследований [25–29] доказана эффективность раннего назначения альфа-липоевой кислоты. В частности, в работе О.Ю. Аникеевой и Е.Н. Смирновой [25] продемонстрировано положительное влияние включения препарата альфа-липоевой кисолоты Октолипена в лечебный комплекс мероприятий по ведению больных СД. В ходе исследования было выявлено, что прием препарата в дозе 600 мг/сут в течение 3 месяцев оказывает положительное влияние на все виды чувствительности (болевую, температурную, тактильную, вибрационную) и лабораторные показатели: уровень HbA1c, С-пептида, инсулина, глюкозы натощак и постпрандиально, С-реактивного белка и атерогенных фракций липидов (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды).

К сожалению, 2/3 пациентов обращаются к врачу только при наличии выраженных проявлений заболевания. Следует помнить, что ДПН в результате поражения нервных окончаний и нарушения трофики является одной из основных причин инвалидизации больных СД (образование длительно не заживающих, плохо поддающихся лечению язв нередко приводит к гангрене, а затем – к ампутации нижних конечностей), поскольку на тяжелых стадиях болезни лечение вызывает определенные трудности и достижение полного выздоровления далеко не всегда представляется возможным. Таким образом, не вызывает сомнений эффективность и целесообразность применения альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом; при этом немаловажны и дополнительные эффекты препарата, к которым относятся гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия.

Удобство в применении

При опросе-анкетировании пациентов с сахарным диабетом 92% из них отдали предпочтение приему таблетированных препаратов и лишь 8% согласились при равных возможностях на внутривенное введение. Таким образом, применение таблетированного препарата Октолипен в дозе 600 мг (2 капсулы) средним курсом 3 месяца является оптимальным для больных с ДПН [25].

Фармакоэкономические преимущества

Принимая во внимание механизм фармакологического действия, безопасность и эффективность, подтвержденные результатами многочисленных клинических исследований, можно утверждать, что терапия комбинированным препаратом Комбилипен табс и препаратом альфа-липоевой кислоты Октолипен является патогенетически обоснованной и может быть рекомендована для лечения как клинически выраженной, так и бессимптомно протекающей ДПН. Применение комплексных подходов к терапии ДПН, в том числе включающих назначение витаминов группы В и препаратов альфа-липоевой кислоты, непосредственно влияющих на патогенез заболевания, позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений СД, но и предотвратить развитие ряда диабетических осложнений и улучшить качество жизни пациентов, что подтверждается реальной клинической практикой. Так, только в Москве в период с 1999 по 2011 г. удалось добиться снижения количества случаев высоких ампутаций конечностей на 48% и уменьшения доли ампутаций на уровне ниже бедра на 16%.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

В.А. ГОЛОВАЧЕВА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Сахарный диабет (СД) -- самая частая причина развития полиневропатии. Ведущее значение в предупреждении развития и прогрессирования диабетической полиневропатии (ДПН) имеет лечение СД. Фармакотерапия ДПН продолжает активно обсуждаться: эффективность одних препаратов уже доказана, в отношении других необходимо проведение большего количества рандомизированных исследований. В статье обсуждается значение нейротропных витаминов в терапии ДПН. Представлены результаты российских и зарубежных исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов, содержащих витамины группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) в лечении ДПН.

На сегодняшний день известно множество причин развития полиневропатий, среди которых ведущая роль принадлежит сахарному диабету (СД). Характерен клинический полиморфизм поражения периферической нервной системы при СД, при этом около 70% случаев приходится на диабетическую полиневропатию (ДПН) [1]. По результатам эпидемиологических исследований распространенность ДПН варьирует в широких пределах, что связано с особенностями контингента больных, методами обследования и диагностическими критериями, которые используются при постановке диагноза. Так, частота выявления ДПН при клиническом обследовании составляет 20%, а при проведении электронейромиографии (ЭНМГ) -- 80%. В клинической практике диагноз СД 2-го типа в половине случаев устанавливается через 5--7 лет после дебюта заболевания, когда 20--30% пациентов уже имеют клинические проявления ДПН [2].

Современные представления о патогенезе диабетической полиневропатии

В настоящее время доказан многофакторный характер патогенеза ДПН, пусковым механизмом которого является хроническая гипергликемия [6]. К другим патогенетически значимым нарушениям, способствующим формированию ДПН, относятся оксидативный стресс, блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы, активация полиолового пути метаболизма глюкозы, образование большого количества конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) и их накопление в нервных волокнах, недостаточность эндоневрального кровотока [3, 7].

Выделяют следующие патогенетические механизмы повреждения клетки, индуцируемые гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, активация протеинкиназы С и накопление КПИГ (рис. 1). Хроническая гипергликемия приводит к нарушению энергетического обмена клетки, повышенной продукции свободных радикалов (супероксидов), повреждающих митохондриальную ДНК. Указанные нарушения, в свою очередь, активируют специальные полимеразы (PARP), уменьшающие активность ключевого фермента гликолиза -- глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (ГАФДГ). Происходит накопление глицеральдегид-3-фосфата и его метаболитов, активируются альтернативные пути утилизации глюкозы [8]. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы токсичны, их накопление в нейронах и эндотелиоцитах приводит к развитию диабетической невропатии и ангиопатии. По данным различных исследований, к факторам, способствующим развитию ДПН, относятся возраст пациентов, длительность течения СД, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) [7].

Диагностика диабетической полиневропатии

Диагноз ДПН устанавливается на основании данных анамнеза, клинического неврологического и соматического обследования, результатов инструментальных методов исследования (ЭНМГ, количественное сенсорное и вегетативное тестирование).

С развитием нейрофизиологических методов диагностики стало возможным качественное и количественное тестирование различных типов волокон, входящих в структуру нервного ствола: толстых быстропроводящих нервных волокон -- с помощью электромиографии, тонких -- с помощью количественного сенсорного (КСТ) и количественного вегетативного (КВТ) тестирований. Комплексное инструментальное обследование позволило диагностировать поражение периферической нервной системы на ранней, субклинической стадии полиневропатии, что имеет огромное практическое значение: именно на этой стадии повреждение периферических нервов носит обратимый характер, поэтому проводимое лечение наиболее эффективно.

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДСПН) -- наиболее распространенный клинический вариант ДПН, на долю которого приходится более 50% всех случаев заболевания. В клинической картине ДСПН доминируют нарушения поверхностной чувствительности в ногах (боль, жжение, онемение, парестезии), позже присоединяются расстройства глубокой чувствительности и снижение сухожильных рефлексов. Как правило, двигательные нарушения минимальны и проявляются легкой слабостью и гипотрофией мышц голеней и стоп. По результатам ЭНМГ нервов конечностей выявляется поражение чувствительных и двигательных волокон по типу аксонопатии, о чем свидетельствует снижение амплитуд моторных и сенсорных ответов. ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, что не может быть обнаружено с помощью ЭНМГ. В этом случае полезным оказывается проведение ортостатической пробы или КВТ (исследования функции вегетативных волокон, в частности, иннервирующих сердечно-сосудистую систему), а также КСТ (исследование тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [9].

Лечение диабетической полиневропатии

Первоочередной задачей лечения пациентов с ДПН является достижение показателей гликемии, близких к норме. В настоящее время установлено, что нормализация уровня HbA1c должна предшествовать медикаментозной терапии ДПН [6]. Результаты исследований показали, что поддержание нормального уровня гликемии у пациентов с СД 1-го типа предупреждает развитие невропатии и таких микроваскулярных осложнений, как ретинопатия и нефропатия [10]. В случаях СД 2-го типа получены противоречивые данные в отношении прогноза развития ДПН при достижении целевых показателей гликемии. Результаты одних исследований подтверждают, что жесткий контроль уровня гликемии предупреждает развитие ДПН, другие же -- свидетельствуют о несостоятельности этой гипотезы и указывают на высокий риск развития гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, приводят к повреждению периферических нервов и развитию невропатии. Обоснованной является точка зрения, что для предупреждения осложнений СД необходим также контроль липидного профиля, значений артериального давления, прекращение курения и употребления алкоголя [8].

Строго говоря, специфической терапии ДПН, доказательно эффективной и действующей на основные патогенетические механизмы повреждения нервных волокон, на сегодняшний день не существует [8, 16]. Для симптоматической терапии болевой формы ДПН применяют ряд препаратов, доказавших эффективность в многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и рекомендуемых в европейских и американских клинических руководствах для лечения пациентов с болевой ДПН.

Для лечения болевой формы ДПН рекомендуются [16, 17]:

1) антиконвульсанты: габапентин, прегабалин, вальпроат. Роль топирамата продолжает обсуждаться, т. к. на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих его эффективность;
2) антидепрессанты: трициклический антидепрессант -- амитриптилин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина -- венлафаксин и дулоксетин. Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с его возможными побочными эффектами, такими как задержка мочеиспускания, запоры, повышение значений артериального давления, головокружение и ортостатическая гипотензия. Рекомендуется проводить постепенную титрацию дозы амитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов. Обсуждается эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По результатам ряда исследований, пароксетин и циталопрам могут быть эффективны в облегчении боли;
3) опиоиды: трамадол;
4) крем с капсаицином.

По результатам исследования, проведенного в клинике междисциплинарного лечения боли, у 2/3 пациентов с болевой формой ДПН диагностируется тревожное или депрессивное расстройство, а у 95% -- нарушения сна [16]. Очевидна целесообразность оказания психологической или психотерапевтической помощи пациентам с ДПН [17].

Акупунктура и электромиостимуляция могут быть рекомендованы в качестве дополнения к медикаментозной и психокорригирующей терапии ДПН [16].

Антиоксидантная терапия ДПН

Оксидативный стресс -- важное звено патогенеза ДПН, что делает патогенетически обоснованным лечение, направленное на его подавление. К препаратам с антиоксидантной активностью принято относить альфа-липоевую кислоту (АЛК). АЛК -- липофильный антиоксидант, восстанавливающийся при введении в организм до дигидролипоевой кислоты, нейтрализующей свободные радикалы, супероксиды [11]. Результаты метаанализов клинических исследований подтвердили эффективность АЛК в дозе 600 мг/сут в форме внутривенных введений в течение 3 нед. при лечении ДПН [12, 13]. Эффективность таблетированной формы АЛК также доказана в ряде зарубежных и российских исследований [12, 14, 15]. Однако продолжительность приема этой формы препарата и необходимость повторных курсов лечения продолжают обсуждаться [12, 16, 17]. Отмечается необходимость проведения большего количества рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности таблетированных форм АЛК при ДПН, предполагающих длительный период наблюдения за пациентами [11]. По итогам совещания экспертов в области лечения ДН, проведенного в Торонто в 2009 г., АЛК -- единственный препарат, который можно отнести к патогенетической терапии ДПН [16]. Обсуждается возможность внесения АЛК в клинические рекомендации по ведению пациентов с ДПН [16].
Тиогамма -- препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (Wörwag Pharma, Германия), который выпускается в трех формах: концентрата для приготовления раствора для инфузий, раствора для инфузий и в таблетках. В лечении ДПН эффективно внутривенное капельное введение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 3 нед. [12]. На основании результатов проведенных исследований оптимальная суточная доза таблетированной формы АЛК с точки зрения эффективности и безопасности составляет 600 мг [11]. Оптимальная длительность приема таблетированной формы АЛК, а также необходимость продолжения терапии пероральными препаратами после курса внутривенных введений АЛК продолжают обсуждаться [11]. Получены данные, что в случаях ДПН продолжительность курса лечения таблетированными препаратами АЛК должна составлять 4--5 нед., однако необходимы дальнейшие исследования [11].

Роль витаминов группы В в лечении диабетической полиневропатии

На сегодняшний день назначение витаминов группы В при различных невропатиях стало традицией. Но каково же их реальное значение в терапии ДПН?

По данным экспериментальных исследований, витамины группы В выполняют ряд важных для нервной ткани функций (табл. 1) [18]. Тиамин (В1) участвует в процессах регенерации поврежденных нервных волокон и обеспечивает энергией аксональный транспорт. Его активная форма -- тиаминдифосфат -- кофактор фермента транскетолазы. Установлено, что при СД снижается активность транскетолазы, что приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы. Биодоступность терапевтических доз водорастворимого тиамина низка из-за разрушения ее в кишечнике под действием тиаминаз [18]. Бенфотиамин -- жирорастворимая форма тиамина, устойчивая к действию кишечных тиаминаз и обладающая высокой биодоступностью [18]. Пиридоксин (В6) участвует в синтезе транспортных белков нервных волокон. Кобаламин (В12) участвует в формировании структурных компонентов клеточных мембран.

Эффективность витаминов группы В при ДПН доказана в экспериментальных исследованиях на животных. Результаты клинических испытаний неоднозначны, эффективность применения и механизмы терапевтического действия нейротропных витаминов при ДПН продолжают активно обсуждаться.

По результатам трехнедельного рандомизированного контролируемого исследования BEDIP на фоне приема 400 мг бефотиамина отмечалось значительное уменьшение интенсивности боли, но не наблюдалось улучшения вибрационной чувствительности, что, по заключению авторов, может быть связано с недостаточной продолжительностью терапии [19].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BENDIP лечение пациентов с ДПН бенфотиамином в дозе 600 мг/сут в течение 6 нед. привело к клинически значимому улучшению, по данным шкалы NSS (Neuropathy Symptom Score), в сравнении с пациентами, получающими бенфотиамин 300 мг и плацебо [20]. Таким образом, был доказан дозозависимый эффект препарата.

В 2008 г. опубликован Кохрановский систематический обзор результатов исследований, посвященных эффективности терапии диабетической и алкогольной полиневропатии (АПН) витаминами группы В [21]. Витамины группы В сравнивались с плацебо и другими препаратами, которые принято называть антиоксидантами. В обзор вошли 30 исследований, в целом -- 741 пациент с ДПН или АПН. В двух небольших исследованиях витамины группы В не оказали значимого влияния на уменьшение боли. В одном исследовании показана эффективность витамина В1 в улучшении вибрационной чувствительности. По результатам двух крупных исследований, более высокие дозы комплекса витаминов группы В в сравнении с меньшими дозами приводят к значимому, но кратковременному уменьшению интенсивности боли и выраженности парестезий. Был сделан вывод, что количество рандомизированных исследований эффективности терапии ДПН и АПН витаминами группы В ограничено, недостаточно данных для того, чтобы сделать вывод об их эффективности или неэффективности. Доказан факт хорошей переносимости пациентами с ДПН и АПН витаминов группы В.

Клиническая эффективность и безопасность Мильгаммы в лечении диабетической полиневропатии

Ряд авторов указывает на целесообразность назначения пациентам с ДПН не одного из витаминов группы В, а их комплекса -- В1, В6, В12. Полагают, что нейротропные витамины дополняют действия друг друга в биохимических процессах, происходящих в нервной ткани [22].

К комбинированным препаратам витаминов группы В относятся Мильгамма (Wörwag Pharma, Германия), выпускаемая в форме раствора для внутримышечного введения, и Мильгамма композитум (Wörwag Pharma, Германия), выпускаемая в форме драже. В ампуле Мильгаммы объемом 2 мл содержится 100 мг водорастворимого тиамина, 100 мг пиридоксина и 1 000 мкг цианокобаламина. В одном драже Мильгаммы композитум содержится 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина.

Получены данные об эффективности Мильгаммы композитум в лечении ДПН и ДАН. По результатам открытого исследования, включавшего 14 пациентов с ДПН и ДАН, после курса лечения препаратом (1 драже 3 раза в день в течение 6 нед.) отмечались уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, онемение, парестезии, улучшение вибрационной чувствительности и показателей тестов на вегетативную дисфункцию (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, повышение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа) [23].

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 70 пациентов с ДПН и ДАН, доказана эффективность Мильгаммы композитум (одно драже 3 раза в день) в сравнении с внутримышечными инъекциями водорастворимых витаминов В1 (100 мг), В6 (100 мг) и плацебо [24, 25]. Через 6 нед. лечения у пациентов, принимавших Мильгамму композитум, отмечалось достоверное уменьшение невропатической симптоматики (боли, жжения, онемения) в сравнении с пациентами, получавшими водорастворимые витамины и плацебо. Только в группе Мильгаммы композитум, по результатам ЭНМГ, выявлено достоверное улучшение функции двигательных и чувствительных волокон малоберцового и икроножного нерва. Также только у пациентов, принимавших Мильгамму композитум, отмечалось увеличение вариабельности сердечного ритма, свидетельствующее об улучшении функции кардиальных вегетативных волокон.

Ряд авторов рекомендует назначение внутримышечных инъекций Мильгаммы (по 2 мл в течение 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум (по одному драже 3 раза в день в течение 2 мес.) [18]. Результаты пилотного исследования показали эффективность комбинированного лечения ДПН бенфотиамином и препаратами АЛК [26].

Таким образом, лечение ДПН заключается в контроле уровня гликемии, значений HbA1c и назначении рациональной фармакотерапии. Доказательную базу в лечении болевой формы ДПН имеют антиконвульсанты (прегабалин, габапентин, вальпроат), антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин), трамадол, крем с капсаицином. В связи с высокой распространенностью нарушений сна, тревожных и депрессивных расстройств среди пациентов с болевой ДПН важную роль в терапии играет психологическая и психотерапевтическая помощь. Тиогамма (АЛК) -- эффективный и безопасный препарат, обладающий антиоксидантной активностью, используемый в качестве патогенетической терапии ДПН. Эффективность терапии ДПН комбинированными препаратами витаминов группы В -- Мильгаммой и Мильгаммой композитум -- подтверждается результатами ряда контролируемых исследований.

Источник: Медицинский совет, №18, 2014