Достижения в области лечения рассеянного склероза

Можно ли вылечить рассеянный склероз?

В настоящее время в терапии болезни выделяют три направления:

лечение обострений;
превентивная терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС);
симптоматическое лечение.

Каждое направление применяется на определенной стадии заболевания. Главная цель терапии — уменьшить частоту обострений и замедлить прогрессирование рассеянного склероза.

Эффективность лечения зависит от многих факторов — например, скорости и типа прогрессирования заболевания, частоты его обострений, но в то же время и от соблюдения пациентом назначений, своевременного их выполнения.

Согласно наиболее распространенной классификации типов болезней выделяют четыре разновидности рассеянного склероза, каждой из которых соответствует определенное лечение.

Ремиттирующий рассеянный склероз характеризуется периодическими обострениями, между которыми наступает период улучшения состояния больного. В данном случае в период обострений чаще всего назначается пульс-терапия гормонами — кортикостероидами, уменьшающими воспаление в центральной нервной системе и способствующими восстановлению нарушенных функций. После купирования обострения необходим подбор препарата, изменяющего течение рассеянного склероза. Лекарственные средства этой группы предотвращают возникновение новых обострений.
Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз связан с неуклонным прогрессированием болезни. В этом случае применяют высокодозные иммуномодуляторы или иммуносупрессивные препараты, подавляющие активность иммунитета.
Для первично-прогрессирующего заболевания характерно непрерывное ухудшение состояния с самого начала патологического процесса. Этот тип менее всего поддается лечению, однако терапия предполагает борьбу с симптомами и поддержание качества жизни.
Ремиттирующе-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется наличием обострений и нарастанием проявлений заболеваний и в межприступном периоде. Лечение такое же, как и при ремиттирующем течении. Иногда сразу назначают вторую линию терапии ПИТРС.

Не последнюю роль в лечении любого типа рассеянного склероза играет контроль над развитием болезни. Исследования с помощью МРТ позволяют отслеживать изменения в головном и спинном мозге, выявляя очаги демиелинизации и оценивая активность процесса. Сопутствующим анализом является иммунологическое исследование крови пациента.

Симптомы рассеянного склероза разнятся от случая к случаю — врачи говорят, что не существует двух пациентов с одинаковым набором сопутствующих проявлений. Это связано с индивидуальным течением болезни, ведь она поражает различные участки головного мозга, а значит, наносит вред тем или иным функциям организма. Одним из часто встречающихся симптомов является спастичность мышц. Для облегчения состояния больного используют препараты, уменьшающие мышечный тонус (на основе баклофена [1] , толперизона [2] , тизанидина [3] ). Снижение контроля мочеиспускания тоже является частой проблемой при рассеянном склерозе, в этом случае применяют коррекцию метаболических процессов с помощью внутривенного введения препаратов левокарнитина [4] . Средства с действующим веществом глицин [5] назначают при потере координации и треморе — длительный прием препарата помогает снизить выраженность этих симптомов. Повышения умственной активности пациента достигают с помощью лекарств, оказывающих ноотропное, психостимулирующее действие, на основе метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина [6] .

Снизить вред от наиболее выраженных приступов рассеянного склероза призваны препараты, уменьшающие воспалительный процесс в головном и спинном мозге — кортикостероиды (КС) и адренокортикотропный гормон (АКТГ). КС замедляют движение иммунных клеток к головному мозгу и снижают общее количество антител в крови. С помощью кортикостероидных лекарств на основе метилпреднизолона [7] , преднизолона [8] и некоторых других можно купировать обострения и уменьшить их выраженность.

Известно, что эти лекарства не могут замедлить или каким-либо образом повлиять на течение болезни. Тем не менее их применение в большинстве случаев необходимо для облегчения состояния пациента во время обострений.

Терапия рассеянного склероза не ограничивается лекарствами. Для поддержания нормальной жизнедеятельности больному необходимо посещать различные процедуры, которые способны восстановить некоторые из утраченных функций организма.

В лечении рассеянного склероза очень важен комплексный подход, поэтому большое значение уделяют следующим немедикаментозным процедурам:

лечебная физкультура помогает компенсировать последствия нарушений двигательной способности. Однако для достижения наибольшего эффекта и, что важнее, устранения риска навредить себе за разработкой комплекса упражнений следует обратиться к специалисту;
то же самое касается и биомеханотерапии , то есть физических упражнений с помощью механических тренажеров. Исследования показали эффективность данного метода при правильном выборе нагрузки;
если у больного наблюдаются слабый тонус мышц и болевые синдромы, то можно прибегнуть к медицинскому массажу. Однако помните, что массаж в ряде случаев может ухудшить состояние, усиливая спазмы. Поэтому необходимо прибегнуть к помощи узкоспециализированного специалиста, имеющего опыт работы с больными рассеянным склерозом;
в качестве физиотерапии применяют электрофорез, миостимуляцию, воздействие ультразвуком, магнитотерапию, плазмаферез и другие процедуры, направленные на уменьшение интоксикации, воспалений и активации обменных процессов;
для облегчения болей используют иглоукалывание, которое также улучшает настроение и работоспособность;
БОС (биологическая обратная связь) заключается в отслеживании и управлении физиологическими процессами, происходящими в организме, с помощью новейших мультимедийных устройств;
проблемы с позвоночником поможет решить его тракционное вытяжение. Полезным эффектом процедуры считают снижение болевого синдрома и тренировку суставов и позвонков;
психотерапия — это очень важный способ улучшения состояния пациента. Дело в том, что негативные эмоции могут усугубить болезнь, являясь стимулом к дополнительным нарушениям в работе ЦНС.

Кроме классических приемов лечения и компенсации симптомов рассеянного склероза, врачи все чаще используют самые современные разработки в этой области.

Научную работу по созданию эффективного лекарства от рассеянного склероза ведут медики всего мира. В 2016 году Национальное общество рассеянного склероза выделило 10,5 миллионов долларов на поиск такого средства. Исследования ведутся в большинстве развитых странах мира, в том числе и в России. Давайте рассмотрим несколько новейших разработок.

Относительно новая процедура. Она появилась в 2003 году. Основана на полезном свойстве стволовых клеток устранять рубцовую ткань и восстанавливать миелиновые волокна. Процедура включает: изъятие биоматериала пациента, выделение стволовых клеток, их выращивание в лабораторных условиях и последующее введение больному. В результате повышается активность мыслительных процессов, двигательных функций, улучшается эмоциональное состояние.

Это выделение лейкоцитов больного и их искусственная стимуляция клетками нервной ткани, результатом которой становится размножение Т-лимфоцитов. Полученные клетки подвергают мощному радиационному излучению, после чего вводят их обратно пациенту. Реакцией организма во многих случаях становится распознавание этих клеток как чужеродных и частичное уничтожение в том числе и здоровых Т-лимфоцитов. К сожалению, имитировать индивидуальную иммунную реакцию, являющуюся причиной заболевания, в лабораторных условиях невозможно, поэтому эффективность процедуры пока считают низкой.

Лечение рассеянного склероза — это целый комплекс разнообразных мер, который довольно сложно реализовать в домашних условиях. Всеми необходимыми ресурсами располагают гериатрические центры с отделением реабилитации. Чтобы повысить качество жизни и самого больного, и всей его семьи, лучше доверить уход за ним профессионалам.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

T25-FW: −20%;

9-HPT: −20%;

субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения отделов нервной системы. Рассеянный склероз поражает молодых людей, людей старшего возраста, встречается в детском возрасте. Первично прогрессирующий склероз чаще диагностируется в возрасте от 45 до 50 лет. Чаще рассеянным склерозом заболевают женщины и девочки, после 50 лет заболевание встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Лечение рассеянного склероза проводят в неврологических отделениях больниц и клиник, специализированных медицинских центрах.

В Юсуповской больнице занимаются лечением рассеянного склероза, проводят реабилитацию больных, помогая им сохранить способность к самообслуживанию и интеллект в течение длительного времени.

Первично прогрессирующий рассеянный склероз

Рассеянный склероз имеет несколько типов течения заболевания, каждый из которых имеет свои особенности:

Наиболее часто встречается ремиттирующая-рецидивирующая форма рассеянного склероза. Такое течение заболевания состоит из периодов восстановления и периодов обострения, между обострениями не происходит нарастания симптомов.
Вторично-прогрессирующее течение сопровождается сменой течения болезни с ремиттирующего-рецидивирующего на вторично-прогрессирующее течение. Независимо от наступления обострения болезнь прогрессирует.
Первично-прогрессирующее течение заболевания характеризуется быстрым развитием с самого начала, с небольшими паузами улучшения состояния.
Прогрессирующее течение болезни с обострениями встречается крайне редко, характеризуется быстрым развитием с самого начала заболевания, при замедлении процессов прогрессирования развиваются обострения.

Первично прогрессирующий рассеянный склероз тяжело поддается лечению, заканчивается, как правило, быстрым наступлением инвалидности больного. Первично-прогрессирующая форма заболевания характеризуется быстрым течением, нарастанием симптоматики, потерей неврологической функции. При первично-прогрессирующей форме происходит локальное повреждение тканей в очаге разрушения миелина, обнаруживаются выраженные патологические изменения в белом веществе в виде диффузного аксонального повреждения. Негативными факторами при первично-прогрессивной форме заболевания являются:

Вовлечение трех и более функциональных систем организма на начальном этапе заболевания;
Скорость достижения баллов по расширенной шкале оценки степени инвалидизации от начала болезни.

Лечение первично прогрессирующего рассеянного склероза

Лечение заболевания начинают после определения типа течения заболевания – это позволяет поставить диагноз, определить прогноз течения заболевания, выбрать соответствующую тактику и наиболее эффективные для данного типа течения болезни препараты. В качестве эффективной терапии первично-прогрессирующей формы рассеянного склероза (ППРС) применяют препараты моноклональных антител. Эффективность препаратов данной группы отмечена у молодых людей, которые болеют рассеянным склерозом непродолжительное время. Препараты показали хорошую переносимость больными, исследователи отметили уменьшение выраженности воспалительных реакций в ранее активных очагах. Также препараты этой группы показали эффективность в снижении риска прогрессирования инвалидности у больных. Исследования продолжаются и дают надежду на изменение прогноза заболевания в положительную сторону, отмечается, что наиболее выраженный эффект наступает при начале лечения на раннем этапе развития заболевания. Также для терапии ППРС применяют восстанавливающее и симптоматическое лечение для улучшения качества жизни больного.

Вторично прогрессирующий рассеянный склероз

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) проявляется атрофией нервных тканей, дегенерацией белого и серого вещества, и меньшим количеством воспалительных реакций в отличие от ППРС. Поражение нервных тканей спинного мозга проявляется нарушением двигательной функции и работы внутренних органов. В большинстве случаев ВПРС предшествует ремиттирующая-рецидивирующая форма течения заболевания. ВПРС может проявляться с приступами или протекать без них, иметь злокачественное течение заболевания. До настоящего времени не существовало препаратов, которые показали бы эффективность в лечении ВПРС. В странах Европы и США проходят клинические исследования препарата сипонимод, показавшего улучшение состояния у пациентов с ВПРС, одобрен препарат окревус, который применяют при лечении ППРС.

Для лечения рассеянного склероза назначают иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты. Многочисленными исследованиями доказана эффективность этих препаратов в лечении рассеянного склероза. К ним относятся натализумаб, бета-интерферон, диметилфумарат, митоксантрон, глатирамер и другие препараты. Препараты, созданные в последнее время, позволяют контролировать и существенно снижать скорость развития заболевания. Исследованиями доказано, что раннее начало лечения РС наиболее эффективное, индивидуальный подбор терапии, контроль течения заболевания помогают отсрочить наступление инвалидности.

В Юсуповской больнице используют инновационные препараты, последние разработки в области лечения РС. В реабилитационном центре с больными работают врачи-реабилитологи по индивидуально разработанным программам. Больной постоянно находится под контролем врачей-неврологов, тестируется эффективность лечения. Это позволяет держать течение заболевания под контролем, длительно сохранять интеллект и способность к активной жизни у больного. На консультацию к неврологу можно записаться по телефону ☎️ +7 (495) 104-30-18.

Современные методы лечения рассеянного склероза (МS) эффективны для снижения частоты рецидивов, краткосрочных показателей инвалидности и показателей воспаления с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) при рецидивирующем ремиттирующем МS (RRMS), тогда как в фазе прогрессирующего / дегенеративного заболевания эти препараты имеют мало или нет выгоды. Поэтому разработка новых методов лечения направленных на реверсирование нейродегенерации, представляет большой интерес. Ремиелинизация которая обычно является спонтанным эндогенным процессом, достигается когда миелин-продуцирующие олигодендроциты генерируются из клеток-предшественников олигодендроцитов (OPCs). Хотя эти клетки-предшественники в изобилии присутствуют в мозге МS, их способность к регенерации ограничена. Поэтому усиление генерации миелин-продуцирующих клеток является основным направлением исследований РС.

Современные методы ремиелинизации

Современные методы лечения MS в первую очередь иммуномодулируют и эффективно снижают частоту рецидивов и показатели воспаления с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Помимо выявления потенциальных лекарств, вызывающих репарацию миелина, в базовых исследованиях и клинических испытаниях, исследующих регенеративные соединения, исследования также были направлены на выявление дополнительных регенеративных свойств существующих лекарств, используемых для других показаний.

Ремиелинационная терапия в клинических испытаниях

Это перорально вводимое антигистаминное лекарственное средство, проникающее в ЦНС, которое нацелено на рецептор H ₃ первоначально было разработано для лечения шизофрении и болезни Альцгеймера 28 , 29, но было обнаружено что оно неэффективно для этих показаний. Эффективность GSK239512 для ремиелинизации была протестирована в рандомизированное рандомизированное исследование с малой фазой в параллельных группах, плацебо-контролируемое двойное слепое международное многоцентровое исследование взрослых с RRMS (NCT01772199). В то время как препарат хорошо переносился, к сожалению испытание не смогло достичь его первичных и вторичных конечных точек. Однако в последующем анализе с использованием коэффициента переноса намагниченности (MTR) для оценки содержания миелина in vivo обработка GSK239512 привела к небольшим средним улучшениям пораженного MTR по сравнению с плацебо. 30

Опицинумаб – это антитело, направленное против белка, богатого лейцином, и белка 1, взаимодействующего с рецептором Nogo (LINGO-1), содержащего иммуноглобулин-подобный домен, трансмембранного белка, экспрессирующегося исключительно в ненейрональных клетках ЦНС. Специфическая потеря LINGO-1 in vitro, а также in vivo усиливает образование миелиновой оболочки и миелинизацию, 31 , 32, и было обнаружено, что применение специфических антител против LINGO-1 снижает тяжесть EAE. В двух исследованиях была исследована эффективность опицинумаба при неврите зрительного нерва (ПО 33 ) и RRMS (NCT01864148) соответственно. Исследование RENEW в ON показало улучшение в восстановлении латентности зрительной нервной проводимости, измеренной с помощью VEP, в то время как исследование SYNERGY не достигло своей основной конечной точки. Тем не менее, на основе анализа post hoc, выявляющего повышенный клинический эффект в подгруппе пациентов (РС не более 20 лет и базовая МРТ, свидетельствующая об относительной потере миелина и большей структурной целостности), было начато продолжающееся исследование AFFINITY, которое ориентировано больше к лучше отвечающей популяции (NCT03222973).

GNbAC1, который является гуманизированным антителом, направленным против белка оболочки (ENV) ретровируса, связанного с рассеянным склерозом (MSRV), является еще одним кандидатом, вероятно, влияющим на ремиелинизацию и нейроремонт. Обычно заглушая посредством эпигенетического контроля, некоторые факторы окружающей среды, такие как вирусы (например, вирус Эпштейна-Барр (EBV) и HHV8), приводят к его повторной экспрессии в восприимчивых клетках. 34 Белок ENV присутствует в непосредственной близости от OPCs в нормальном белом веществе (NAWM) в мозге пациентов с MS и способен напрямую вмешиваться в дифференцировку OPC посредством активации Toll-подобного рецептора 4. 35 Клиническое исследование (CHANGE-MS, NCT02782858), в котором приняли участие 270 пациентов, показало значительную пользу GNbAC1 при корковой и таламической атрофии с относительным уменьшением потери объема на 31% и 72% соответственно. Кроме того, количество гипоинтенсивных поражений Т1 (т.е. черных дыр) было снижено на 63% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, была полезна MTR как для NAWM, так и для коры головного мозга, что свидетельствует о влиянии на ремиелинизацию.

Окрелизумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против маркера CD20 на поверхности B-клеток, и используется как для первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS), так и для RRMS. 36 , 37 Хотя было обнаружено, что в RRMS окрелизумаб более эффективен, чем IFN-β-1a, результаты плацебо-контролируемого исследования PPMS следует рассматривать с осторожностью. Первичная конечная точка этого исследования, то есть прогрессирование инвалидности, подтвержденное через 3 месяца, была достигнута только с = 0,03, а относительное снижение риска составило 24%. Исследование, основанное на предыдущем опыте с ритуксимабом, который является другим моноклональным анти-CD20-антителом, предъявлял относительно строгие требования к поступлению, включая возраст от 18 до 55 лет и наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости (CSF). Это привело к относительно молодой популяции исследования с относительно короткой продолжительностью заболевания и высокой остаточной воспалительной активностью, что подчеркивается тем фактом, что у 24,7% -26,5% пациентов все еще имелись гадолиний-увеличивающие поражения на их базовых МРТ. В результате возможно что влияние окрелизумаба на прогрессирование инвалидности при PPMS в первую очередь опосредовано его противовоспалительными свойствами (как убедительно показано в исследовании RRMS) а не основано на специфических антидегенеративных или нейропротективных механизмах.

Было показано, что статины, которые широко используются для лечения гиперхолестеринемии, стимулируют дифференцировку OPC. Основываясь на этих и других исследованиях, в исследовании SIMCOMBIN было исследовано, может ли симвастатин быть эффективным в качестве дополнительной терапии IFN-β при RRMS. 38 Используя годовую частоту рецидивов в качестве основной конечной точки, исследование было отрицательным. Тем не менее, во втором исследовании (MS-STAT), включающем 140 пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS), было показано, что симвастатин приводил к значительному снижению среднегодовой атрофии головного мозга на 43%. 39 В настоящее время планируется провести более масштабное исследование MS-STAT2 для привлечения 1180 пациентов с SPMS, чтобы выяснить, может ли симвастатин замедлять прогрессирование SPMS в течение 3-летнего периода (NCT03387670).

Биотин является коферментом семейства витаминов группы В, который, как считается, увеличивает выработку миелина за счет увеличения выработки аденозинтрифосфата (АТФ), а также стимулирует синтез жирных кислот. 40 В первом испытании, опубликованном в 2016 году (MS-SPI 41 ) пациенты с прогрессирующим рассеянным склерозом получали биотин ежедневно и подвергались мониторингу для обращения инвалидности, как это определено с помощью снижения показателя по расширенной шкале состояния инвалидности (EDSS) на ± 1 балл (± 0,5 балла для EDSS 6–7) или на снижение на ± 20% по времени 25 Прогулка пешком (TW25). Эта первичная конечная точка была достигнута у 12,6% пациентов, получавших биотин. Во втором исследовании, изучавшем высокие дозы биотина (MS-ON), приняли участие 93 пациента с односторонней или двусторонней оптической невропатией (ON) с постоянной потерей зрения и ухудшением остроты зрения. Здесь, в подгруппе из 31 пациента с прогрессирующим ПО лечение биотином улучшило остроту зрения. Основываясь на результатах исследования SPI, были начаты дальнейшие прогрессивные исследования РС с целью подтверждения предыдущих результатов с большим количеством пациентов и уточненными показаниями (NCT03302806, NCT02936037).

Сообщалось что кветиапин который является атипичным антипсихотическим лекарственным средством в форме соли фумарата, стимулирует дифференцировку нейральных предшественников в олигодендроциты и увеличивает синтез основного белка миелина (MBP). Считается что он увеличивает созревание олигодендроглии и предотвращает токсическую демиелинизацию у мышей C57BL / 6 с помощью купризона. 42 Эти исследования на грызунах побудили провести фазу I исследования, проводимого в настоящее время для определения безопасности и переносимости этого соединения у пациентов с РС (NCT02087631). Примечательно что кветиапина фумарат по химическому составу похож на диметилфумарат, который был одобрен для лечения RRMS в 2013 году. Однако хотя было установлено что диметилфумарат оказывает нейрозащитное действие при нейровоспалительном воздействии с помощью антиоксиданта, связанного с NF-E2-фактором 2 (Nrf2) Таким образом 43 воздействия на ремиелинизацию до сих пор не изучены.

В клинических условиях домперидон, антагонист допаминовых рецепторов D2 / D3, широко используется для лечения тошноты и рвоты. Однако более 30 лет назад было показано, что он увеличивает выработку пролактина у людей. 44 Пролактин стимулирует ремиелинизацию на животных моделях, 45, что побудило начать два этапа II клинических испытаний. Цель первого состоит в том чтобы выяснить может ли домперидон снижать прогрессирование инвалидности в SPMS (NCT02308137), в то время как второе исследует его влияние на RRMS (NCT02493049).

Семафорины, название которых происходит от хорошо известной системы связи на основе флагов ВМС, оказывают плейотропное действие во множестве различных контекстов – от развития до регуляции иммунной системы. 46 Однако они также оказывают непосредственное влияние на миграцию OPC и играют важную роль в активации T-клеток. 47 Один из членов семейства семафоринов, семафорин 4D (Sema4D), активируется в OPC при повреждении спинного мозга 48, и было обнаружено что он вызывает коллапс расширений процесса в OPC. 49 Блокирование Sema4D привело к сильному снижению воспалительной активности при EAE, 50 что побудило начать фазу I клинического испытания, исследующего безопасность и переносимость гуманизированного моноклонального антитела против Sema4D VX15 / 2503 у пациентов с РС (NCT01764737).

Ремиелинизирующая терапия с доклиническими данными

Было обнаружено что этот специфический агонист гамма-рецепторов ретиноевой кислоты (RXR-γ) стимулирует дифференцировку OPC in vitro 51 и in vivo. 51 В дополнение к своему положительному влиянию на глиогенез, также сообщалось что IRX4204 ингибирует воспаление ЦНС при ЭАЭ. Это вероятно достигается путем изменения баланса Т-клеток, ингибирования потенциально вредных Т-клеток-помощников и стимулирования регуляторной дифференцировки Т-клеток. 52 , 53 Таким образом IRX4204 может иметь терапевтическую ценность для лечения MS путем одновременного воздействия на иммунные и нервные клетки. Эта двойная роль в этом контексте в настоящее время исследуется группой ученых в сотрудничестве с Io Therapeutics, Inc. (Санта-Ана, Калифорния).

Каппа-опиоидный рецептор (KOR) является частью эндогенной опиоидной системы и был идентифицирован как способствующий дифференцировке олигодендроцитов и миелинизации в очищенных олигодендроглиальных совместных культурах. 54 Соединение свинца U-50488 эффективно стимулировало дифференцировку, ускоряло ремиелинизацию in vivo и усиливало дифференцировку OPC, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток в зрелые олигодендроциты. 54

В нашем предыдущем обзоре мы обсуждали эффекты финголимода, модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), предотвращающего выход лимфоцитов из лимфатических узлов. 55 Однако как известно финголимод также проникает через ГЭБ в мозг где он модулирует поведение популяций резидентных клеток, таких как незрелые олигодендроциты, посредством передачи сигналов RhoA 56 и может усиливать ремиелинизацию. 57 Было обнаружено, что Siponimod, другой модулятор рецептора S1P, особенно нацеленный на рецепторные подтипы S1P1 и S1P5, спасает передачу GABAergic в стриатуме мышей EAE и предотвращает потерю GABAergic интернейронов. Кроме того, это уменьшило астроглиоз и микроглиоз. 58 Изучая его влияние на SPMS, клиническое исследование показало, что сипонимод снижает подтвержденное прогрессирование инвалидности (CDP) на 21%, а также годовой уровень рецидивов (ARR) на 55% за 3 месяца лечения (EXPAND исследование 59 ). Это может отражать тот факт, что, хотя пациенты должны были быть свободными от рецидивов в течение 6 месяцев до включения, приблизительно у 25% все еще имелись гадолиний-повышающие (Gd +) Т1-поражения в начале исследования, что свидетельствует о воспалительной активности. Более того, ни один пациент с ППРС не был зачислен, что приводит к вопросу о том, можно ли эффективно направить нейродегенерацию без какого-либо остаточного воспаления.

Несколько молекулярных сигнальных каскадов работают параллельно, чтобы ингибировать дифференцировку OPC и ремиелинизацию очагов РС. 12 Например, ингибирование сигнализации олигодендроглиальным Notch через гамма-секретазы уже было показано что может значительно улучшить клиническое выздоровление и ремиелинизацию в EAE. 60 Помимо пути Notch, было также показано что передача сигналов Wnt влияет на (ре) миелинизацию путем ядерной транслокации β-катенина, процесс называемый канонической передачей сигналов Wnt. В ядре β-катенин связывается с фактором транскрипции 4 (Tcf4), который, в свою очередь, задерживает восстановление миелина. 61 ,62 Тем не менее существует важное предостережение о том что неизбирательное ингибирование Wnt может мешать как канонической, так и неканонической передаче сигналов Wnt, которая регулирует множество различных клеточных функций. 63 , 64 Возможно наиболее перспективным агентом, доступным в настоящее время для селективного ингибирования канонической передачи сигналов Wnt, является флавоноид кверцетин, который уже был исследован при раке толстой кишки и который, как было обнаружено сильно подавляет связывание комплексов Tcf со специфическими сайтами связывания ДНК и нарушить связывание β-катенина с Tcf-4. 65 Кверцетин может поэтому обеспечить фармакологический подход для высокоселективного терапевтического ингибирования передачи сигналов Wnt.

Терифлуномид, пероральное лечение первой линии RRMS в Соединенных Штатах и Европейском Союзе (ЕС), является активным метаболитом противоревматического препарата лефлуномид. Предполагается что его иммуномодулирующее действие главным образом основано на ингибировании синтеза пиримидина de novo оказывающего цитостатическое действие на пролиферирующие лимфоциты. 66 Было обнаружено что кратковременная стимуляция терифлуномидом значительно стимулирует олигодендроглиальную дифференцировку включая прямое воздействие на основные факторы транскрипции миелина а также на компоненты челночного белка в ядре. 67 Кроме того, обработка терифлуномидом также привела к образованию зрелых олигодендроцитов, которые эффективно миелинизируют аксоны in vitro. Еще неизвестно может ли он также стимулировать ремиелинизацию in vivo. Если это так это может дать функциональное объяснение наблюдаемому снижению прогрессирования инвалидности в клинических испытаниях (TEMSO, NCT00134563 и TOWER, NCT00751881). 68 , 69

Ремиелинизация: реальный взгляд

Несмотря на значительный прогресс достигнутый с момента первого введения ИФН в начале 1990-х годов, до сих пор не существует эффективного лечения дегенеративных аспектов РС. Прекращение постоянного ухудшения и улучшения приобретенного дефицита остаются неотложными неудовлетворенными клиническими потребностями. К счастью исследовательский конвейер направленный на ремиелинизацию и восстановление содержит несколько агентов, которые показали себя многообещающими как в начальных испытаниях так и на животных моделях. Одним из приоритетов исследований РС является необходимость разработки методов которые могут эффективно измерять эффективность восстановления / ремиелинизации в условиях клинических испытаний. Кроме того при разработке таких методов лечения мы всегда должны учитывать, что безопасность лекарств играет все возрастающую роль как к сожалению показано на примере даклизумаба.

Читайте также: