Фактор роста нервов и шизофрения

Фактор роста нервов (NGF) – это одна из групп небольших протеиноподобных молекул, которые называются нейротрофины (BDNF — другая). Они отвечают за развитие новых и здоровье старых нейронов.

Нейротрофины способствуют росту, поддержанию и выживанию нейронов и аксонов. Он также помогает восстановить миелиновую оболочку, покрывающую аксоны. Испытания на животных показали, что с уменьшением выработки NGF снижается способность формировать новые связи, сохранять воспоминания и получать доступ к ним. Поэтому нейротрофины могут спасти дегенерирующие нервы и восстановить когнитивную функцию. [R]

В 1986 году д-р Рита Леви-Монтальчини получила Нобелевскую премию за открытие фактора роста нервов. Итальянский нобелевский лауреат выделила NGF (вместе со своим коллегой Стэнли Коэном) в 1952 году благодаря своим исследованиям некоторых раковых опухолей, которые показали исключительно быстрый рост нервной ткани. Затем, она использовала глазные капли с NGF для увеличения продолжительности своей жизни и здоровья. Умерла она в возрасте 103 лет в 2012 году. [R]

1. Полезные свойства фактора роста нервов
2. Помогает справиться с депрессией
3. Помогает при рассеянном склерозе
4. Помогает при болезни Альцгеймера
5. Поддерживает фертильность
6. Регулирует когнитивные функции
7. Негативные эффекты
8. Воспаление и боль
9. Рак
10. Как повысить фактор роста нервов (NGF)
11. Вести здоровый образ жизни
12. Ноотропы для повышения фактора роста нервов
13. Заключение

Полезные свойства фактора роста нервов

Уровни содержания NGF в крови были значительно ниже у людей с тяжелыми депрессивными расстройствами по сравнению со здоровыми людьми. [R]

Физические упражнения повышают уровень NGF, что улучшает выживаемость нейронов в гиппокампе и одновременно уменьшает депрессию. Происходит это за счет увеличения количества вырабатывающих серотонин клеток в стволе мозга. [R]

В животной модели демиелинизирующих заболеваний мозга человека (например, рассеянный склероз), NGF задерживает начало, снижает воспаление и уменьшает повреждение тканей. Он способствует росту и восстановлению повреждений миелина.

Фактор роста нервов также непосредственно контролирует некоторые из основных структурных белков миелиновой оболочки. Еще, он стимулирует производство BDNF, что также важно для миелинизации нервов.

Из-за способности NGF защитить мозг и сбалансировать иммунную систему, он изучается для ряда нарушений мозга, в том числе Рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и болезнь Паркинсона. [R, R, R]

При болезни Альцгеймера и синдроме Дауна способность мозга преобразовывать proNGF в зрелый NGF нарушена, что приводит к дисфункциональным нейронам. Причинами могут быть образование амилоид-β бляшек и воспаление мозга.

Вещества, которые повышают уровень ацетилхолина, доказали свою эффективность при болезни Альцгеймера. Недавние исследования на животных показывают, что NGF избирательно защищает нейроны, активированные ацетилхолином, что положительно сказывается на лечении болезни Альцгеймера. [R, R]

Фактор роста нервов принимает активное участие в работе репродуктивной системы. Это так важно, что его также называют фактором, вызывающим овуляцию (OIF).

Недавние исследования подтвердили, что у некоторых млекопитающих он вызывает овуляцию (высвобождение яйцеклеток из яичников), что может способствовать фертильности.

Низкий уровень NGF (и BDNF) в фолликулярной жидкости яичника снижает способность яичника вырабатывать яйцеклетки и может также быть связан с повышенным риском эндометриоза. [R, R]

Поддерживает память. Фактор роста нервов присутствует в гиппокампе, который ассоциируется с памятью. Например, одно исследование показало, что NGF жизненно важен для пластичности и обучаемости. Кроме того, сохранение памяти было хуже после блокировки фактора роста нервов. Это еще одно доказательство того, что нейротрофины полезны для памяти. Другое исследование также подтверждает, что NGF помогает справляться с проблемами памяти, особенно у стареющих мужчин и женщин. [R]

Таким образом, можно сделать вывод, что фактор роста нервов является важным фактором в поддержании памяти.

Способствует восстановлению после стресса. Одно исследование показывает, что фактор роста нервов помогает омолаживать ткани после того, как они испытывают острые или хронические стрессовые события. Таким образом, можно предположить, что выработка NGF во время или после стрессовых ситуаций способствует снижению общего стресса. [R]

Влияет на внимание, мотивацию, возбуждение и сознание. Базальный передний мозг состоит в основном из холинергических нейронов. NGF поддерживает выживание и сохранение преимущественно холинергических нейронов. Таким образом, он также поддерживает структуры, состоящие из холинергических нейронов, таких как базальный передний мозг. [R]

Поскольку базальный передний мозг играет главную роль в внимании, памяти, мотивации, возбуждении и сознании, NGF косвенно поддерживает эти когнитивные процессы.

Негативные эффекты

Уровень фактора роста нервов часто высок у людей с хроническими болями [R]:

• Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря.
• Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли.
• Остеоартрит.
• Диабетическая периферическая невропатия.

Увеличение NGF может быть частью воспалительного ответа на травму головного мозга. [R]

Фактор роста нервов является одним из механизмов, с помощью которого стресс усиливает воспаление и аутоиммунитет (нейроиммунные взаимодействия). [R]

Согласно исследованиям, NGF (так же как и BDNF) стимулирует распространение и выживание опухолевых клеток и способствует выработке новых кровеносных сосудов в опухолях. [R]

Как повысить фактор роста нервов (NGF)

Социализация. У мышей, выращенных в более социальной среде, в отдельных участках мозга (гиппокампе и гипоталамусе) отмечается более высокий уровень NGF. [R]

Йога. Даже один 20 минутный сеанс увеличивает выработку фактора роста нервов. [R]

Меньше переживать. Хронический легкий стресс снижает концентрацию NGF в гипоталамусе. [R]

Силовые тренировки. Упражнения с отягощениями повышает уровень фактора роста нервов в гиппокампе и подавляет апоптоз (запрограммированная гибель клеток). [R]

Влюбиться. Определенные поведенческие и психологические особенности, связанные с влюбленностью, вызывают повышение уровня NGF. [R]

Семакс. Пожалуй самый сильный ноотроп в плане повышения выработки нейротрофинов. Он увеличивает выработку как BDNF, так и NGF. Подробнее про Семакс>>>

Гриб львиная грива. Это съедобный гриб, который на вкус напоминает морепродукты. Он содержит активные вещества, которые стимулируют синтез NGF. Подробнее про Львиная грива>>>

Никотин. При повреждении нейронов спинного мозга, никотин оказывает нейропротекторное действие в виде повышения NGF. Подробнее про Никотин>>> [R]

Пирролохинолинхинон (PQQ). Это антиоксидант, который также стимулирует синтез и секреции фактора роста нервов. Подробнее про PQQ>>>

Ацетил-L-Карнитин (ALCAR). Данная аминокислота предотвращает некоторые дефициты, связанные со старением в центральной нервной системе (ЦНС). А именно ухудшение когнитивных функций, которое связано со старением и снижением уровня фактора роста нервов. Подробнее про ALCAR>>>

Гиперзин А. Это алкалоид, который обладает прямой нейротрофической активностью. Такая активность может быть полезна при лечении нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Подробнее про Гиперзин А>>>

Идебенон (Нобен). Это стимулятор, который вызывает увеличение синтеза фактора роста нервов и мРНК. Он также ослабляет поведенческие нарушения, вызванные болезнью Альцгеймера. Подробнее про Идебенон>>>

Селегилин. Селегилин и его метаболит (десметилселегилин) защищают нейроны путем активации эндогенного (собственного) синтеза NGF, BDNF и GDNF. Подробнее про Селегилин>>>

Ноопепт. Долгосрочное применение (28 дней) Ноопепт показали значительное увеличение нейротрофических факторов в гиппокампе. Подробнее про Ноопепт>>

Заключение

Фактор роста нервов является жизненно важным компонентом для здоровья и развития мозга. Повышать NGF становится необходимым только в старости. Но сохранять его концентрацию на должном уровне лишнем никогда не будет. Лучше поддерживать, чем восстанавливать.

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Туркова, Ирина Львовна. Аутоантитела к фактору роста нервов в крови детей, больных шизофренией : автореферат дис. . кандидата медицинских наук : 03.00.04 / НЦ психического здоровья РАМН.- Москва, 1998.- 23 с.: ил. РГБ ОД, 9 98-7/1097-7

Введение к работе

Актуальность проблемы.

До настоящего времени шизофрения остается заболеванием с неясной этиологией и патогенезом. В последние годы все больше исследователей, работающих в этой области, рассматривают шизофрению как болезнь развития мозга [Waddington J.L., 1993; Weinberger D.R., 1995]. Накоплены данные, которые свидетельствуют о том, что мозг больного шизофренией имеет целый ряд не только функциональных, но и структурных аномалий, многие из которых, как полагают, формируются на ранних стадиях нейроонтогенеза [Орловская Д.Д. и Уранова Н.А., 1990; BogertsB., 1993].

Установлено, что процессы нейроонтогенеза, в свою очередь, находятся под контролем нейротрофинов (НТ) - полифункциональных регуляторов белковой природы, играющих существенную роль на всех этапах нейронального развития (особенно на стадиях миграции, созревания и дифференцировки нейронов) [Крыжановский Г.Н. и Луценко В. К., 1995; Korsching S., 1993; Snider W.D., 1994]. Одним из наиболее изученных представителей семейства нейротрофинов является фактор роста нервов (ФРН). ФРН оказывает воздействие на нейроны, поддерживая и регулируя интенсивность и направление роста аксонов и дендритов, контролируя выживание нейронов и образование нейрональных контактов [Levi-Montalchini R., 1987; Hamburger V., 1993]. Представляется вероятным, что наблюдаемые при шизофрении признаки нарушения нейронального развития (изменение формы, размеров и ориентации нейронов, их элиминация без заместительного глиоза), в определенной степени, могут быть обусловлены изменениями в системе нейротрофинов, в частности, ФРН.

Эти нарушения могут быть связаны с уменьшением количества или снижением функциональной активности ФРН, что, в свою очередь, может быть следствием увеличения количества аутоантител к нему. Действительно, в ряде экспериментов было показано, что введение антител к ФРН в организм экспериментальных животных на ранних этапах нейроонтогенеза приводит к возникновению различных аномалий развития нервной системы [Johnson Е.М. et al., 1980; Aloe L. and Cozzari C, 1981].

С другой стороны, многочисленными исследователями были отмечены изменения в системе аутоиммунитета при шизофрении. Так, в периферической крови больных шизофренией обнаружены антитела к некоторым нейроспецифическим антигенам, таким как астроцитарный белок S-100, мембранные белки нервной ткани и др. [Вартанян М.Е. и Колмскнна Г.П., 1974; Коляекина Г.И. и Бурбасва Г.Ш., 1979; Sirota Р., 1990; Henneberg А.Е. et al., 1994]. Однако, мы не встретили данных, касающихся изучения аутоантител к ФРН (ААТ к ФРН) при шизофрении.

При рассмотрении шизофрении как болезни развития мозга, особый интерес представляют исследования шизофрении детского возраста. До настоящего времени вопросы патогенеза детской шизофрении относятся к наименее изученым в психиатрии. Клинически выраженные формы детской шизофрении приводят к значительным нарушениям как психического, так и физического развития в наиболее восприимчивом периоде ностнатального онтогенеза, что находит свое отражение в специфичности и уникальности основных шизофренических расстройств, особенностях течения шизофренического процесса и тесно связанного с этими факторами прогноза [Снежневский А.В., 1983].

Все вышесказанное определяет актуальность исследования природы и уровня ААТ к ФРН в крови детей, больных шизофренией.

Изучить возможное участие ААТ к ФРН в патогенезе шизофрении.

Разработать вариант твердофазного иммунофермеитного анализа, позволяющий количественно определять уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови обследуемых.

Провести препаративное выделение ААТ к ФРН для выяснения их иммунохимической природы.

Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови у здоровых детей.

Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, в двух возрастных группах:

а) в возрасте от 5 до 10 лет (детская группа)

б) в возрасте от 11 до 15 лет (препубертатная и пубертатная
группа).

Сопоставить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, с особенностями их клинического состояния.

Определить иммунореактивность (ИР) сыворотки крови детей, больных шизофренией, к другим нейроспецифическим антигенам (астроцитарному белку S-100, глиальиому фибриллярному кислому протеину (ГФКП) и мембранному белку нервных клеток из семейства интегринов МП-65) и сопоставить с уровнем ААТ к ФРН.

Научная новизна результатов исследования.

Разработан авторский (в соавторстве с д.м.н. Т.П. Клюшник и к.м.н. Е.В. Даниловской) вариант твердофазного иммунофермеитного анализа

для количественного определения уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови человека.

Впервые проведено определение количественного содержания ААТ к ФРН в сыворотке крови детей и отмечено достоверное возрастание (р<0.01) данного показателя у детей, больных шизофренией, по сравнению со здоровыми детьми.

Впервые выявлена взаимосвязь уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, с особенностями их клинического состояния (формой течения заболевания и остротой патологического процесса).

Впервые проведено комплексное изучение иммунореактивности к ФРН и трем другим нейроспецифическим антигенам (S-100, ГФКП и МП-65) сыворотки крови детей, больных шизофренией и выявлено наиболее выраженное (по сравнению с другими антигенами) повышение уровня ААТ к ФРН.

Результаты проведенного исследования расширяют и дополняют существующие представления о шизофрении как о болезни, возникающей на ранних этапах развития и имеющей в своем патогенезе аутоиммунный компонент. Показано, что этот компонент выражен в виде повышения уровня ААТ к ФРН (по сравнению с другими нейроспецифическими антигенами).

Научно-практическая значимость работы.

Выявленная в работе взаимосвязь между уровнем ААТ к ФРН в сыворотке крови детей, больных шизофренией, и особенностями их клинического состояния является основой для использования показателя уровня ААТ к ФРН в качестве объективного биологического критерия

для ушчпсния формы течения шизофрении, степени прогредиентностн и осі роты патологического процесса.

Полученные результаты могут служить основой также для разработки новых подходов к поискам средств лечения и предотвращения развития болезни.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы активности мозга" (Санкт-Петербург, 1994), XII Российской конференции "Гуморальные и клеточные факторы иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 1995), X конгрессе по психиатрии (Мадрид, Испания, 1996), межлабора горной конференции НІДПЗ РАМН (Москва, 1997). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы (233 источника). Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков и 7 таблиц.

Шизофренические расстройства относятся к умственным расстройствам. Для них характерна психотическая симптоматика, отражающая изменения со стороны мышления, чувств и поведения. Важно различать "позитивные симптомы" (галлюцинации, мании, эксцентричное поведение) и "негативные симптомы" (социальный уход, эмоциональное притупление и др.). Существует большое количество подтипов или форм этого заболевания, в частности, дисорганизованная (гебефреническая), кататоническая, параноидная. Для простоты мы будем пользоваться термином шизофрения, имея ввиду, что это группа расстройств. Шизофрения распространена по всему миру. Ею болеют, в среднем 1%, населения. Заболевание возникает обычно в возрасте до 45 лет, зачастую, в подростковом возрасте, после чего приобретает хроническое течение.

Причина или причины шизофрении на сегодняшний день неизвестны, хотя многочисленные исследования были посвящены выяснению роли психологических, социальных, средовых, анатомических, генетических, биохимических и других факторов. В этом подразделе мы проанализируем, почему так трудно обнаружить генетическую основу для шизофрении, специфические структурные нарушения в мозге людей, страдающих этим заболеванием, а также рассмотрим дофаминергическую теорию его развития.

Проведенные генетические исследования показали большое значение генетического фактора в происхождении шизофрении. К примеру, вероятность развития шизофрении у ребенка, у которого оба родителя имеют это заболевание, составляет 39%. Среди монозиготных близнецов заболеваемость шизофренией совпадает в 47% случаев. Однако неизвестно, является ли шизофрения моногенным, полигенным или многофакторным состоянием.

Поиск генов, ответственных за развитие этого заболевания, привел к противоречивым результатам. Сначала было обнаружено, что соответствующий локус находится на 5 хромосоме. Однако эти данные не нашли подтверждения в последующих исследованиях, и вопрос остается открытым. Его решение зависит от отбора и скрупулезного анализа большого количества генов-кандидатов (таких, как гены для дофаминовых рецепторов или для ферментов, вовлеченных в обмен катехоламинов) и поиска мутаций, которые могут иметь значение в происхождении этого расстройства.

Структурные изменения в мозге больных шизофренией

В мозге многих больных шизофренией обнаруживаются изменения в медиальной лобной доле (парагиппокампальная извилина, гиппокамп и миндалина). Эти зоны участвуют в сборе и обработке информации из коры. К примеру, наблюдаемые изменения ориентация пирамидальных клеток гиппокампа могут отражать дефект нейрональной миграции. С другой стороны, эти изменения могут оказывать влияние вторичное действие на различные нейрохимические параметры в клетке. У больных шизофренией часто увеличены желудочки в мозге, однако разница по сравнению с нормой не всегда столь значительна, что бы использовать этот признак для диагностики.

Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.

Таблица 18.10. Аргументы в пользу дофаминергической гипотезы происхождения шизофрении

Нейролептики (антипсихотики) часто вызывают паркинсонизм, что привело к заключению об их способности снижать уровень дофамина.

Действие нейролептиков направлено на снижение биологической активности дофамина в мезолимбических дофаминовых нейронах

Другие лекарственные препараты (в частности, L-ДОФА, амфетамин), которые оказывают дофамин-миметическое действие на его метаболизм, вызывают симптомы шизофрении.

Длительное лечение нейролептиками приводит к снижению уровня гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости и улучшению клинического состояния больных

Выраженность антипсихотического действия большинства нейролептиков коррелирует с их связыванием с D2 рецепторами.

При анализе трупного материала и результатов позитронной томографии отмечено, что в мозге больных шизофренией увеличена плотность D2 рецепторов

Результаты биохимических исследований относительно выяснения роли дофамина в патогенезе шизофрении можно разделить на три группы. (1) Определение количества дофамина в ткани мозга. Большинство исследователей обнаружили его увеличение, хотя полученные ими данные значительно варьировали. (2) Определение метаболитов дофамина в ткани мозга и биологических жидкостях. Особое внимание было уделено гомованилиновой кислоте как наиболее важному метаболиту у человека. У больных шизофренией её уровень оказался существенно повышенным, он снижался в ходе лекарственной терапии. Однако данные опять значительно варьировали. (3) Определение дофаминовых (D) рецепторов. Количество D2 рецепторов увеличено в мозге при шизофрении. Важным обстоятельством явилось установление зависимости между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их способностью конкурировать in vitro с дофамином за связывание с D2 рецепторами.

Получив такие данные, неудивительно, что усилия исследователей сосредоточились на дофаминовых рецепторах. Благодаря технологии клонирования генов, удалось обнаружить их 5 различных классов (табл.18.11). Все они являются трансмембранными белками - гликопротеинами, сопряженными с G-белками. Рецепторы D2, D3 и D4 очень похожи между собой. Известно, что нетипичный нейролептик клозапин (он не вызывает паркинсонизма как другие нейролептики) в 10 раз активнее связывается с рецепторами D4, чем - с D2.

Таблица 18.11. Некоторые свойства дофаминовых рецепторов

Различают, по меньшей мере, 5 различных классов (D1 - D5) рецепторов

Это мембранные белки, часть из которых гликозилирована

Большинство имеет в своем составе 7 трансмембранных доменов с петлями в цитозоле

Большинство сопряжено с G-белками

Действие одних опосредовано активацией аденилатциклазы (D1), действие других - её ингибированием (D2)

Действие одного из подтипов D1 сопряжено с активацией фосфолипазы С

Регуляция, по крайней мере, некоторых из них осуществляется путем фосфорилирования

Конформационное соответствие большинства нейролептиков D2-рецептору отражает выраженность их терапевтического действия при шизофрении

Различные рецепторы имеют разное анатомическое распределение

Атипичный нейролептик клозапин связывается с рецептором D4 в 10 раз сильнее, чем - с D2

Все эти данные позволили несколько изменить первоначальную гипотезу. В настоящее время полагают, что для шизофрении характерно нарушение дофаминергической активности, которое не всегда сводится к её увеличению. В некоторых областях мозга дофаминергическая активность действительно может быть повышена, тогда как в других она в это же время снижена. Следует иметь в виду, что в развитии шизофрении могут принимать участие и другие нейромедиаторы, например, серотонин, самостоятельно или путем взаимодействия с дофаминергическими системами.

Доцент кафедры биологической химии, Коваль А. Н. ___________

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Кафедра биологической химии

Обсуждено на заседании кафедры (МК или ЦУНМС)

ЛЕКЦИЯ
по биологической химии

для студентов _2__ курса лечебного факультета

Тема Биохимия мышечной ткани

Учебные и воспитательные цели:

Дать понимание следующих предметов:

1. Основные функции и особенности метаболизма мышечной ткани.. Автономность мышечной ткани.

2. Механизм электромеханического сопряжения (теория мышечного сокращения). Роль ионов Ca, протеинкиназ. Характеристика и роль специфических белков мышечной ткани TnC, TnI, TnT, тропомиозина, актомиозина. Механизм расслабления. Роль АТФ-аз, АТФ. Ригорный комплекс.

3. Особенности метаболизма миокарда. Основные причины и механизм развития сердечной недостаточности. Обоснование биохимической коррекции сердечной недостаточности.

4. Гипокинетический синдром, основы патогенеза.

1 Материал лекций.

2 Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. С. 504–517; 1998. С. 645–660.

3 Николаев А. Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1989. С. 448–460. 2004. С. 518–530.

4 Бэгшоу К. Мышечное сокращение. М.: Мир, 1985.

5 Марри Р. и др. Биохимия человека. М.: Мир, 1993. Т. 2. С. 332–351.

6 Уайт А. и др. Основы биохимии. М.: Мир, 1981. Т. 3. С. 1400–1424.

7 Албертс Б. и др. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. Т. 2. С. 254–274.

• Add to friends
• RSS

Тёмная триада

При шизофрении многие исследователи отмечали измененную реактивность организма, полагая, что существуют как гомеостатические нарушения, обусловленные искажением процессов регуляции в центральной нервной системе, так и независимые самостоятельные или общесоматические нарушения.

В дальнейшем сложилась точка зрения, что изменения со стороны иммунной системы при шизофрении независимы от функционального состояния центральной нервной системы. Эта гипотеза отчасти находила свое подтверждение в результатах, полученных при изучении последствий ревакцинации больных шизофренией.

Позже в литературе активно обсуждалась мысль о развитии у больных шизофренией нейрогуморальных сдвигов, проявляющих себя иммунодефицитным состоянием.

В настоящее время накоплено множество фактов, свидетельствующих об изменении клеточного и гуморального иммунитета при шизофрении. Причем интересно отметить, что на первом этапе течения болезни почти всегда отмечается активация иммуной системы.

Взаимосвязь иммуной и нервной систем организма не вызывает сомнений, и неслучайно в настоящее время активно развивается новое научное направление - психонейроиммунология, которая изучает особенности взаимодействия (нейро-) эндокринной и иммунной систем. Последняя представлена клеточным и гуморальным звеном, реагирующим на патоген как целостная защитная система организма. При этом иммунная реакция сама регулируется с помощью механизма обратной связи, а также может модулироваться процессами, происходящими в эндокринной и нервной системах. Всем трем системам (иммуная, эндокринная, нервная) свойственна способность к взаимодействию на достаточно отдаленном расстоянии с помощью химических агентов. Кроме того, между нервной и иммунной системами существует анатомическая взаимосвязь. В качестве примера можно привести афферентную иннервацию большинства лимфатических органов.

Взаимодействие трех систем происходит и на клеточном уровне: лимфоциты переносят соединения, необходимые для адренокортикотропного гормона, моноаминов и нейропептидов (опиатов). Иммунные модуляторы, (IL-1) в свою очередь, оказывают влияние на ось гипоталамус — гипофиз и способны стимулировать центральный метаболизм норадреналина и серотонина. Носителями клеточной иммуной системы являются клетки лимфатического ряда, которые в своем развитии проходят разные процессы созревания. Именно они отвечают за неспецифический ответ иммуной системы на тот или иной патоген. В качестве первичной защиты иммуной системы выступают фагоцитирующие гранулоциты и моноциты (макрофаги). Те и другие реализуют свои задачи, защищая организм от возбудителей болезней и других потенциально опасных веществ во взаимодействии с системой комплемента, цитокинами и интерлейкинами.

Интересно отметить, что нейропептиды во время стресса могут синтезироваться лимфоцитами. Последние также влияют на рецепторы, чувствительные к нейротрансмиттерам и гормонам. Пептиды наряду с регуляцией нейроэндокринной системы также проявляют свое действие как периферические иммуные модуляторы. В настоящее время в клетках иммуной системы идентифицировано более 20 нейропептидов. Особый интерес представляет проопиомеланокортин (РОМС), выступающий в качестве предшественника адренокортикотропного кормона, эндорфинов, энкефалинов и гипоталамических пептидов, вазоактивного интестинального пептида и пролактина. Эти вещества выделяются во время интенсивного стресса и могут прямо или косвенно, например, путем выброса цитокинов, оказывать влияние на функцию и миграцию лимфоцитов.

Иммунная система активно влияет на центральную нервную систему с помощью цитокинов, интерлейкинов и интерферонов, которые частично проникают через гематоэнцефалический барьер и непосредственно влияют на нейроны. Иммунная система мозга (астроциты и микроглия) также использует эти вещества в качестве медиаторов.

Шизофрения имеет целый ряд клинических и биологических особенностей, сближающих ее со многими хроническими неинфекционными аутоиммунными заболеваниями (Кутько И.И. с соавт., 2006).

Аргументы нейроиммунологической теории патогенеза шизофрении

• Измененная реактивность организма больных шизофренией
  
• Изменение клеточного и гуморального иммуннитета в зависимости от этапа течения шизофрении (первоначальная активность в дальнейшем сменяется иммунодефицитным состоянием)
  
• Биологическое сходство шизофрении с хроническими неинфекционными аутоиммунными заболеваниями
  
• Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера вследствие аутоиммунного патологического процесса
  
• Обнаружение относительно специфичных антител в сыворотке крови больных шизофренией (положительная реакция с антигенами тканей печени, эритроцитов)
  

Теория аллергического патогенеза шизофрении

Иммунологическая теория шизофрении сформировалась на основе гипотезы аллергического патогенеза этой болезни.

Теорию аллергического патогенеза шизофрении развивали такие ученые, как Е.К. Краснушкин (1933), П.Е. Снесарев, М.М. Александровский и др.

С.Ф. Семенов (1964), используя реакцию связывания комплемента и кожные аллергические пробы, доказал, что патогенезе шизофрении важную роль играют явления внутренней сенсибилизации организма антигенами головного мозга.

Роль экзогенных факторов при этом трактовалась в контексте их сенсибилизирующего воздействия и тенденции организма больного к развитию феномена аллергии.

Иммунологические изменения при шизофрении

При шизофрении регистрируются достаточно существенные сдвиги иммунологического гомеостаза. Однако результаты исследований клеточного иммунитета при шизофрении отличаются противоречивостью, по-видимому, вследствие того, что на состояние иммунной системы влияет множество факторов: возраст, сон, употребление алкоголя и наркотиков, курение, лекарственные препараты, питание, суточный ритм активности, стресс, физические упражнения, инфекции и др.

Одни авторы отмечают при шизофрении Т-лимфопению (снижение общего количества циркулирующих в периферической крови Т-лимфоцитов, другие исследователи пишут о повышение при шизофрении общего количества Т-клеток (CD3+) и Т-лимфоцитов (CD4+). Однако, по данным большинства авторов, функциональная активность Т-клеток, снижена при шизофрении, снижено количество Т-хелперов (Th-1), что и приводит к дисбалансу Th-1 / Th-2 системы (Muller N. et al., 2000).

Многие специалисты отмечает при шизофрении дисбаланс субпопуляционного состава Т-лимфоцитов с изменением соотношения между основными субпопуляциями Т-клеток (особенно в ликворе), а именно Т-хелперов (CD4+) и Т-супрессоров (CD8+), которые в норме находятся в расновесии.

Это может свидетельствовать о существенном угнетении как количественных, так и функциональных показателей Т-клеточного звена иммунного ответа при шизофрении.

При шизофрении имеет место пониженное содержание в крови лейкоцитов (4,1 +_ 0,95 х 10 в 9 степени \л) и лимфоцитов (28,2%), супрессия их Т-клеточного звена; изменение содержания CD3+ (47,5%); С4+ (28,5%); CD8+ (18,5%); CD20+ (17,1%), CD56+ (10,6%).

Отмечается уменьшение числа фагоцитирующих нейтрофилов, снижение поглотительной активности последних и их переваривающей функции, усиление фонового расхода кислорода в О2-зависимых процессах в фагоцитах (25,3%), снижение резервного коээфициента (2,3 абс. ед.). Отмечена повышенная сенсибилизация иммуноцитов в РТАЛ к белку S-100 (0,69 ИА). ИФС характеризуется увеличением содержания сывороточного интерферона (23,2 МЕ\мл ) и g (43,0 ME\мл).

Для шизофрении достаточно типично активирование гуморального звена иммунной системы, в частности, проявляющее себя увеличением содержания иммуноглобулинов IgG.

• Иммунологические изменения при шизофрении
  
• Снижение в крови числа лейкоцитов и лимфоцитов
  
• Уменьшение числа нейтрофилов, способных к фагоцитозу
  
• Супрессия Т-клеточного звена лимфоцитов
  
• Изменение содержания CD3+, C4+, CD8+, CD56+, CD20
  
• Увеличение содержания IgG
  
• Увеличение содержания сывороточного интерферона
  
• Нарушение регуляции цитокинов
  

У больных шизофренией обнаружен ряд признаков активации как врожденного (неспецифического) так и приобретенного иммунитета: измененное количество интерлейкина-6, усиление активности лейкоцитарной эластазы, увеличенная концентрация белков острой фазы, повышенный синтез аутоантител к нейроантигенам. Выявлена связь ряда иммунологических показателей с особенностями клинической симптоматики и степенью прогредиентности патологического процесса.

В результате фармакотерапии шизофрении, напротив, наблюдается нормализация ряда иммунологических показателей, например: снижается активность лейкоцитарной эластазы, повышается количество Тh-1-хелперов, в то время, как система B-лимфоцитов остается активированной и синтез аутоантител к нейроантигенам существенно не меняется. По мнению некоторых авторов, состояние определенных параметров иммунной системы в период обстрения психоза может быть индикатором реакции больных на терапию антипсихотиками, так, в частности, динамика активности лейкоцитарной эластазы и активность a1-ПИ (a1-протеиназный ингибитор) могут служить прогностическим маркером эффективности терапии (Клюшник Т.П. с соавт., 2008).

Цитокины при шизофрении

Цитокины — гетерогенная группа гликопротеинов, управляющая процессами межклеточного взаимодействия. Они модулируют не только аутоиммунные процессы и классические реакции воспаления, но и обеспечивают взаимосвязь между клетками периферийной иммунной и центральной нервной систем, участвуют в процессах регенерации тканей мозга. Кроме того, цитокины косвенно влияют на баланс нейротрансмиттеров. В настоящее время обнаружена прямая связь между продукцией и распределением цитокинов и состоянием нейротрансмиссии дофамина, норадреналина и серотонина. Вследствие вышесказанного складывается впечатление, что противовоспалительная терапия, направленная на регуляцию активных цитокинов, может дать позитивный терапевтический эффект при шизофрении. По данным некоторых авторов, отдельные атипичные антипсихотики проявляют свойства иммуномодуляторов, регулируя иммунные ответы в центральной нервной системе.

Первоначально интерлейкинами называли те цитокины, которые высвобождались моноцитами, макрофагами или лимфоцитами и были известны как трансмиттеры между лейкоцитами.

У больных шизофренией нарушена регуляция цитокинов, к которым относятся интерлейкины, хемокины, нейрофины, онкологические факторы некроза, интерфероны и факторы роста, функционально относящиеся к группе протеинов.

Различные цитокины активизируют в астроцитах многие функциональные программы. IL-1 и ТNF-a регулируют функцию астроцитов в проинфламматорном направлении. Кроме того, они регулируют способность астроцитов ограничивать определенные эффекты инфламматорной реакции и способствуют восстановительным процессам и жизнеспособности клеток. Вероятно, IL-1 и TNF-a, передают важные сигналы астроцитам, вовлекая последние в защитные и восстановительные процессы.

TNF-a и INF-y взаимодействуют с N-CAM (neuronal cellular adhesion molecule — нейрональной адгезионной молекулой), которая играет важную роль в развитии нейронов, синаптогенезе, регенерации и пластичности (Vargas et al., 1994).

Гены комплекса IL-1, по-видимому, играют особую роль в этиологии шизофрении. В то же время следует иметь в виду, что активность антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA) зависит от пола и индекса массы тела.

Роль интерлейкина в патогенезе шизофрении приобретает особую значимость в связи с тем, что протеины комплекса IL-1 принимают активное участие в формировании иммунной системы мозга и его развитии, влияют на метаболизм нейротрансмиттеров и их способность к передаче информации между клетками периферийной иммунной системы и центральной нервной системы.

Зависимость иммунного статуса от формы и типа лечения шизофрении

У больных шизофренией были выявлены сдвиги в системе Т- и В-лимфоцитов, увеличение титра антител к собственной ткани. В то же время в ряде случаев обнаруживалась зависимость ряда иммунных отклонений от клинических особенностей психического расстройства.

А.Г. Амбрумова с соавт. (1965) отмечали повышение титра противоэритроцитарных и гетерофильных антител у больных кататонической формой шизофрении с неблагоприятным течением, по сравнению с пациентами, страдающими параноидной формой.

В исследованиях И.И. Кутько с соавт. (2006) было показано, что сохранение вторичного иммунодефицитного состояния отмечается у больных с торпидным течением шизофрении, обычно резистентных к терапии.

Выраженность иммунных нарушений зависит от клинической картины заболевания, формы шизофрении и особенностей течения этого психического расстройства.

Так, при непрерывно-прогредиентном течении болезни среднее количество CD3+ клеток (общая популяция Т-лимфоцитов) снижается в 1,75 раза относительно нормы, CD4+ клеток (Т-хелперы\индукторы) — в 1,18 раза, среднее количество CD8+ (Т-супрессоры\киллеры) — в 1,13 раза, CD22+ 1,16 раза. Коэффициент CD4/CD8 (иммунорегуляторный индекс) при этом достоверно не отличается от нормальных показателей.

У больных с параноидной и резидуальной шизофренией отмечается активизация моноцитарной\нейтрофильной части иммунной системы.

На основе модели приступообразно-прогредиентной шизофрении доказана вовлеченность врожденного иммунитета в патофизиологические процессы, определяющие развитие негативной симптоматики при шизофрении. Обнаружена прямая корреляция между выраженностью негативных симптомов, по шкале PANSS и одним из информативных показателей врожденного иммунитета — дегрануляционной активностью нейтрофилов (Щербакова И.В., Барденштейн, 2007).

При эпизодическом с постепенно нарастающим дефектом типе течения шизофрении среднее количество клеток CD3+ снижается относительно нормы в 1,42 раза, CD4+ клеток — в 1,4 раза, среднее количество CD8 в 1,14 раза, CD22 в 1,17 раза. Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 снижается в 1,24 раза относительно нормы.